امتیاز خطر چندژنی (PRS)؛ ابزار ژنتیکی تازه برای پیش‌بینی بیماری

امتیاز خطر چندژنی (PRS) چیست؟

امتیاز خطر چندژنی (PRS= polygenic risk score)، سنجه‌ای است که برای تعیین استعداد ژنتیکی فرد در وضعیت‌های مختلف، اثر مجموع واریانت‌های (تغییرات) ژنتیکی متعدد را محاسبه می‌کند.

PRS برای پیش‌بینی خطر ژنتیکی فرد در یک بیماری یا ویژگی مشخص استفاده می‌شود. آثار چندین واریانت شناسایی‌شده در مطالعات ارتباط سراسر ژنوم (GWAS) را با هم ترکیب می‌کند.

نقش مطالعات ژنومی

مطالعات ارتباط سراسر ژنوم (GWAS= genome wide association studies)، پژوهش‌های ژنتیکی بزرگ برای بررسی رابطه تغییرات ژنوم انسان با بیماری یا ویژگی مشخص‌اند. GWAS از 2005 آغاز شد و با تحلیل میلیون‌ها نشانگر ژنتیکی در نمونه‌های بزرگ، واریانت‌های افزاینده خطر یا مرتبط با ویژگی‌ها را شناسایی می‌کند. این مطالعات شناخت پایه ژنتیکی بیماری‌های پیچیده را بسیار پیش برده و عوامل خطر تازه بسیاری نشان داده‌اند. GWAS روشی انقلابی در پژوهش ژنتیک شناخته می‌شود.

واریانت ژنومی چیست؟

همه انسان‌ها در کد ژنتیکی تقریباً 6 میلیارد حرفی ژنومشان، توالی DNA تقریباً یکسانی دارند.

تفاوت‌های اندکی بین افراد وجود دارد که هر یک را منحصربه‌فرد می‌کند. این تفاوت‌ها واریانت ژنومی نام دارند و در نواحی مشخص DNA رخ می‌دهند.

DNA مانند کد خوانده می‌شود. چهار نوع جزء شیمیایی، آدنین، تیمین، سیتوزین و گوانین دارد که به‌ترتیب A، T، C و G نامیده می‌شوند. واریانت ژنومی در جایی از DNA رخ می‌دهد که این کد میان افراد متفاوت است.

مثلاً در تصویر زیر، فرد نخست در ناحیه‌ای باز «C» و فرد دوم در همان ناحیه باز «T» دارد.

در ژنوم هر فرد، حدود 4 تا 5 میلیون واریانت ژنومی از این نوع وجود دارد. ممکن است فقط مختص او باشند یا در دیگران نیز دیده شوند.

برخی واریانت‌ها خطر بیماری را بیشتر، بعضی کمتر می‌کنند و بعضی هیچ اثری بر خطر ندارند.

پرسش؛ این واریانت‌های ژنومی چگونه بر خطر بیماری‌های مشخص اثر می‌گذارند؟

تصویر بالا، واریانت‌های ژنومی با حرف «V» را نشان می‌دهد. بعضی میان افراد مشترک و بعضی فقط مخصوص یک فرد هستند.

بیماری‌های تک‌ژنی و پیچیده

پژوهشگران اغلب بیماری‌های ژنتیکی را به دو دسته تقسیم می‌کنند؛ مرتبط با یک ژن، و متأثر از چند ژن و عوامل محیطی. بسیاری از بیماری‌ها در طیف میان این دو انتها قرار می‌گیرند.

بیماری‌های تک‌ژنی

بسیاری از بیماری‌های ارثی را می‌توان به واریانت یک ژن برگرداند. فیبروز کیستیک، بیماری ژنتیکی پیش‌رونده با عفونت طولانی ریه و کاهش تدریجی توان تنفس، ناشی از واریانت‌های ژن تنظیم‌کننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک روی کروموزوم 7،  (CFTR)  است.

هر «v» کوچک، واریانتی در ژنوم فرد است که با فیبروز کیستیک ارتباط ندارد. هر «V» بزرگ، جهش ژن CFTR را نشان می‌دهد.

بیماری‌های پیچیده

بیماری پیچیده از واریانت‌های ژنومی متعدد همراه آثار محیطی مانند رژیم، خواب، استرس و سیگار ایجاد می‌شود. «چندژنی» یا «پلی‌ژنیک» نیز نام دارد؛ «پلی» یعنی متعدد و «ژنیک» به ژن‌ها مربوط است.

هر «v» قرمز، واریانت‌های ژنوم فرد مرتبط با بیماری عروق کرونر را نشان می‌دهد. هر «v» خاکستری کوچک، واریانتی در همان ژنوم است که با بیماری ارتباط ندارد.

بیماری عروق کرونر پیچیده است. پژوهشگران حدود 60 واریانت ژنومی یافتند که در مبتلایان شایع‌ترند. بیشتر آن‌ها در ژنوم پراکنده‌اند و روی کروموزوم خاصی خوشه‌بندی نشده‌اند.

سرطان، گروه بسیار پیچیده‌تری از بیماری‌هاست.

امتیاز خطر چندژنی چگونه محاسبه می‌شود؟

پژوهشگران واریانت‌های مرتبط با بیماری پیچیده را با مقایسه ژنوم افراد دارای بیماری و فاقد آن شناسایی می‌کنند.

حجم عظیم داده ژنومی موجود، محاسبه واریانت‌های شایع‌تر در گروه‌های دارای بیماری مشخص را ممکن می‌کند. هر بیماری ممکن است صدها یا حتی هزاران واریانت داشته باشد.

پژوهشگران با ابزارهای تحلیل بیوانفورماتیک رایانه‌ای، اطلاعات را بررسی می‌کنند و با آمار پیش‌بینی می‌کنند مجموع واریانت‌های فرد چگونه خطر بیماری مشخص را تغییر می‌دهد.

این کار، امتیازهای خطر چندژنی را می‌دهد.

همه این‌ها بدون شناخت ژن‌های مشخص دخیل در بیماری پیچیده ممکن است. شاید روزی همه ژن‌ها را بشناسیم، اما اکنون نیز می‌توان بدون این ارتباط، خطر را پیش‌بینی کرد.

تفسیر امتیاز خطر چندژنی

امتیاز خطر چندژنی فقط خطر نسبی بیماری را توضیح می‌دهد. داده‌های آن از مطالعات ژنومی بزرگ می‌آیند که با مقایسه گروه مبتلا و غیرمبتلا، واریانت‌ها را پیدا می‌کنند.

امتیاز چندژنی نشان می‌دهد خطر فرد نسبت به دیگران با ژنتیک متفاوت چگونه است، اما مبنا یا چارچوب زمانی پیشرفت بیماری را ارائه نمی‌کند. مثلاً دو نفر با امتیاز بالای بیماری کرونر را در نظر بگیرید؛ نخستین فرد 22 و دومین فرد 98 ساله است. با وجود امتیاز یکسان، در طول عمر خود با خطر بیماری روبه‌رو خواهند بود. امتیازهای چندژنی فقط همبستگی را نشان می‌دهند، نه علیت.

خطر مطلق  متفاوت است و احتمال رخ‌دادن بیماری را نشان می‌دهد. زنان دارای جهش BRCA1  60-80% خطر ابتلا به سرطان پستان دارند؛ این حتی بدون هیچ مقایسه‌ای با گروهی از انسان‌ها نیز درست است.

هر امتیاز خطر چندژنی در توزیع منحنی زنگوله‌ای قرار می‌گیرد. بیشتر افراد امتیاز میانی و در نتیجه خطر متوسط دارند. دیگران در دو انتهای طیف، خطر کم یا زیاد را می‌بینند. افراد انتهای پرخطر می‌توانند با گفت‌وگو با پزشک و مشاور ژنتیک درباره خطرشان، از ارزیابی‌های بیشتر سلامت سود ببرند.

نمودار بالا توزیع امتیاز خطر چندژنی (PRS) را نشان می‌دهد؛ محور افقی امتیاز PRS و محور عمودی تعداد افراد است.

سطح‌های خطر:

• آستانه خطر کم (خط سبز): افراد واقع در بخش 33% امتیازهای PRS را در گروه کم‌خطر قرار می‌دهد.
• آستانه خطر زیاد (خط قرمز): افراد واقع در بخش 67% امتیازهای PRS را در گروه پرخطر قرار می‌دهد.

گروه‌های خطر:

• خطر کم: افراد با امتیاز کمتر از آستانه کم‌خطر در این گروه‌اند و احتمال ژنتیکی ابتلا به بیماری‌های مشخص در آن‌ها کم است.
• خطر متوسط: افراد با امتیاز میان آستانه کم و زیاد در این گروه‌اند.
• خطر زیاد: افراد با امتیاز بالاتر از آستانه پرخطر در این گروه‌اند و احتمال ژنتیکی ابتلا به بیماری‌های مشخص در آن‌ها زیاد است.

امتیاز خطر چندژنی در چه بیماری‌هایی استفاده می‌شود؟

PRS برای پیش‌بینی خطر ژنتیکی بیماری‌های مختلف استفاده می‌شود، از جمله:

• بیماری‌های قلبی‌عروقی: بیماری عروق کرونر، فشار خون بالا
• بیماری‌های متابولیک: دیابت نوع 2، چاقی
• بیماری‌های عصبی: آلزایمر، پارکینسون
• بیماری‌های روان‌پزشکی: اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، افسردگی
• انواع سرطان: سرطان پستان، سرطان پروستات

حوزه‌های کاربرد در کار بالینی

امتیازهای چندژنی در غربالگری و ارزیابی خطر بعضی بیماری‌ها وارد کار بالینی شده‌اند. به‌ویژه در بیماری قلبی و برخی سرطان‌ها، کاربرد PRS بیشتر می‌شود.

حوزه‌هایی که هنوز وارد کار بالینی نشده‌اند

برخی حوزه‌های بالقوه کاربرد PRS که هنوز پذیرش گسترده ندارند:

• بیماری‌های خودایمنی: آرتریت روماتوئید، لوپوس
• بیماری‌های تنفسی: آسم، COPD
• بیماری‌های گوارشی: سندرم روده تحریک‌پذیر (IBS)، بیماری Crohn

مزایا و معایب PRS

مزایا:

• تشخیص زودهنگام و پیشگیری: افراد پرخطر را می‌توان زود شناسایی و اقدامات پیشگیرانه انجام داد.
• پزشکی شخصی‌سازی‌شده: برنامه درمان و پیگیری را می‌توان بر پایه پروفایل ژنتیکی فرد تنظیم کرد.
• کاربرد گسترده: کاهش هزینه آزمایش ژنتیک، امکان استفاده PRS در جمعیت‌های بزرگ را فراهم می‌کند.

معایب:

• داده ناکافی: داده ژنتیکی لازم برای محاسبه PRS ممکن است در همه جمعیت‌ها کافی نباشد.
• تفاوت‌های قومی: اثر واریانت‌ها می‌تواند میان گروه‌های قومی متفاوت باشد.
• آثار روانی: امتیاز بالا ممکن است مشکلات روانی مانند اضطراب و استرس ایجاد کند.
• مسائل اخلاقی و محرمانگی: درباره محرمانگی و استفاده اخلاقی از داده ژنتیکی نگرانی وجود دارد.

رایج‌ترین امتیازهای خطر چندژنی (PRS) با دسترسی تجاری

شرکت‌های بسیاری در خدمات آزمایش ژنتیک، PRS را توسعه داده و عرضه تجاری کرده‌اند. رایج‌ترین موارد در دسترس عبارت‌اند از:

1. 23andMe

   • بیماری قلبی
   • دیابت نوع 2
   • سرطان پستان
   • سرطان پروستات
   • بیماری آلزایمر

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: برای تعیین خطر سرطان پستان و تخمدان استفاده می‌شود.
   • MyRisk®: خطر چندین سرطان را از طریق بیش از 35 ژن ارزیابی می‌کند.

3. Color Genomics

   • بیماری‌های قلبی‌عروقی
   • انواع سرطان
   • بیماری‌های متابولیک

4. Helix

   • بیماری قلبی
   • دیابت
   • چاقی
   • پوکی استخوان

5. GenePlanet

   • بیماری‌های قلبی‌عروقی
   • سندرم متابولیک
   • عملکرد ورزشی و تمرین

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • بیماری قلبی
   • دیابت نوع 2
   • بیماری آلزایمر

حوزه‌های کاربرد این PRSهای تجاری

• پیش‌بینی خطر: پیش‌بینی خطر ابتلای فرد به بیماری مشخص.
• اقدامات پیشگیرانه: اقدام پیشگیرانه برای افراد پرخطر و پیشنهاد تغییر سبک زندگی.
• پزشکی شخصی‌سازی‌شده: تدوین برنامه درمان و پیگیری بر پایه پروفایل ژنتیکی فرد.
• برنامه‌ریزی خانواده: تعیین احتمال انتقال خطر ژنتیکی به نسل آینده.

بیمه و استفاده از اطلاعات ژنتیکی

استفاده از اطلاعات ژنتیکی در بیمه، به‌علت نگرانی اخلاقی و محرمانگی بحث‌برانگیز است. بعضی کشورها برای پیشگیری از تبعیض ژنتیکی مقررات دارند. مثلاً قانون Bill S-201 کانادا مصوب 2017، تبعیض ژنتیکی در بیمه و فرایند بیمه‌گری را کاملاً ممنوع کرد. در آمریکا، قانون منع تبعیض اطلاعات ژنتیکی (GINA) از 2008، مانع تبعیض ژنتیکی در بیمه سلامت و اشتغال است.

آثار اقتصادی و انتخاب ریسک

شناخت آثار اقتصادی پیشرفت ژنتیک و ژنومیک برای پایداری صنعت بیمه حیاتی است. اثر اطلاعات ژنتیکی بر انتخاب ریسک، به دقت پیش‌بینی آن وابسته است. بنابراین شناخت میزان دقت اطلاعات ژنومی در پیش‌بینی خطر بیماری‌های رایج مهم است.

عدم توازن اطلاعات و مشکلات انتخاب ریسک

گسترش آزمایش ژنتیکی مستقیم به مصرف‌کننده ممکن است عدم توازن اطلاعات و مشکلات انتخاب ریسک را بیشتر کند. افراد از خطر ژنتیکی خود اطلاعات دقیق می‌گیرند، اما چون الزامی به اطلاع‌دادن به شرکت بیمه ندارند، می‌توانند خطر را پنهان کنند. در نتیجه شرکت اطلاعات کافی ندارد و ممکن است نتواند حق بیمه را عادلانه تعیین کند. این کمبود اطلاعات می‌تواند مانع شناسایی افراد پرخطر شود و شرکت را به افزایش حق بیمه عمومی وادارد.

آموزش و آگاهی

برای فهم و استفاده درست از اطلاعات ژنتیکی، باید آموزش و آگاهی پزشکان و مردم افزایش یابد. با گسترش پزشکی ژنومی، اهمیت پیشگیری سلامت بر پایه اطلاعات ژنتیکی بیشتر خواهد شد.

آیا آزمایش سرطان ارثی و PRS یکسان‌اند؟

غربالگری تغییرات ژنتیکی سرطان ارثی، رویکردی متفاوت از آزمایش PRS است، اما هر دو در ارزیابی خطر ژنتیکی قرار می‌گیرند. تفاوت‌های اصلی عبارت‌اند از:

غربالگری تغییرات ژنتیکی سرطان ارثی

غربالگری سرطان ارثی، جست‌وجوی جهش شناخته‌شده برای تعیین استعداد انواع مشخص سرطان است. معمولاً بر ژن‌های مشخص با اثر بالا تمرکز دارد، مثلاً:

• جهش‌های BRCA1 و BRCA2: خطر سرطان پستان و تخمدان را بیشتر می‌کنند.
• جهش‌های MLH1، MSH2، MSH6 و PMS2: می‌توانند سندرم Lynch ایجاد و خطر سرطان کولورکتال را بیشتر کنند.
• جهش‌های TP53: می‌توانند سندرم Li-Fraumeni و افزایش خطر سرطان‌های مختلف ایجاد کنند.

این آزمایش‌ها در خانواده‌های پرخطر رایج‌اند و ابزار مهم تعیین خطر فردی سرطان هستند.

امتیاز خطر چندژنی (PRS)

PRS برای پیش‌بینی خطر ژنتیکی بیماری مشخص، اثر مجموع واریانت‌های متعدد کوچک‌اثر را محاسبه می‌کند. با واریانت‌های رایج یک جمعیت بزرگ امتیاز می‌سازد و به‌جای تمرکز بر یک یا چند ژن، ماهیت چندژنی خطر را در نظر می‌گیرد.

تفاوت‌های اصلی

• ژن‌ها و واریانت‌های هدف:
  • غربالگری سرطان ارثی: جهش‌های مشخص ژن‌های پرخطر را غربال می‌کند (مانند BRCA1/2).
  • PRS: با واریانت‌های کوچک‌اثر متعدد، امتیاز خطر کلی محاسبه می‌کند
• پیش‌بینی خطر:
  • غربالگری سرطان ارثی: تعیین می‌کند حاملان جهش‌های مشخص، پرخطرند یا نه.
  • PRS: تغییرات خطر ژنتیکی را در جمعیت بزرگ ارزیابی و امتیاز شخصی ارائه می‌کند.
• حوزه کاربرد:
  • غربالگری سرطان ارثی: در افراد با سابقه خانوادگی پرخطر استفاده می‌شود.
  • PRS: برای پیش‌بینی خطر ژنتیکی در جمعیت عمومی قابل استفاده است.

بهترین مدل پیش‌بینی بیماری؛ رویکرد ترکیبی

با کنار هم گذاشتن آزمایش سرطان ارثی، PRS، سابقه بالینی و خانوادگی، خطر بیماری مشخص را می‌توان با بیشترین دقت محاسبه کرد. رویکرد جامع، ژنتیک، پیشینه سلامت و استعداد خانوادگی را در نظر می‌گیرد و ارزیابی شخصی ارائه می‌کند. خطرها دقیق‌تر و قابل‌اتکاتر مشخص می‌شوند و می‌توان پیشگیری یا مداخله مناسب برنامه‌ریزی کرد.