Polygener Risikoscore (PRS) – ein neues genetisches Instrument zur Krankheitsvorhersage

Was ist ein polygener Risikoscore (PRS)?

Ein polygener Risikoscore (PRS, englisch polygenic risk score) ist ein Maß für genetische Veranlagungen, das die Gesamtwirkung zahlreicher genetischer Varianten, also Veränderungen, berechnet.

Ein PRS dient dazu, das genetische Risiko eines Menschen für eine bestimmte Erkrankung oder Eigenschaft abzuschätzen. Er kombiniert die Wirkungen mehrerer genetischer Varianten, die in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) gefunden wurden.

Die Rolle genomischer Studien

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS, genome wide association studies) sind groß angelegte genetische Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Varianten im menschlichen Genom und bestimmten Erkrankungen oder Merkmalen. Seit ihrem ersten Einsatz im Jahr 2005 analysieren sie Millionen genetischer Marker in großen Stichproben. So sollen Varianten erkannt werden, die das Krankheitsrisiko erhöhen oder mit bestimmten Eigenschaften verbunden sind. GWAS führten zu wichtigen Fortschritten beim Verständnis der genetischen Grundlagen komplexer Erkrankungen und deckten zahlreiche neue Risikofaktoren auf. Sie gelten als revolutionäre Methode der Genetik.

Was ist eine genomische Variante?

Die DNA-Sequenzen aller Menschen sind in ihrem geschätzt 6 Milliarden Buchstaben umfassenden genetischen Code nahezu identisch.

Kleine Unterschiede machen jedoch jeden Menschen einzigartig. Diese Unterschiede heißen genomische Varianten und betreffen bestimmte Abschnitte der DNA.

DNA wird wie ein Code gelesen. Er besteht aus vier chemischen Bausteinen: Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin, abgekürzt A, T, C und G. Eine genomische Variante liegt vor, wenn dieser Code an einer Stelle zwischen Menschen unterschiedlich ist.

Im folgenden Beispiel hat die erste Person an einer bestimmten Stelle die Base „C“, die zweite Person an derselben Stelle die Base „T“.

Im Genom eines Menschen finden sich ungefähr 4 bis 5 Millionen solcher genomischen Varianten. Manche sind nur bei dieser Person vorhanden, andere kommen auch bei weiteren Menschen vor.

Einige Varianten erhöhen das Erkrankungsrisiko, andere senken es; wieder andere haben keinen Einfluss darauf.

Frage: Wie beeinflussen diese Varianten das Risiko bestimmter Erkrankungen?

Die obige Abbildung zeigt mit „V“ gekennzeichnete genomische Varianten. Einige kommen bei mehreren Personen vor, andere nur bei einer einzelnen.

Monogene und komplexe Erkrankungen

Genetische Erkrankungen werden häufig in zwei Gruppen eingeteilt: solche mit Bezug zu einem einzelnen Gen und solche, die von mehreren Genen und Umweltfaktoren beeinflusst werden. Viele Erkrankungen liegen im Spektrum zwischen diesen Extremen.

Monogene Erkrankungen

Viele erbliche Erkrankungen lassen sich auf Varianten in einem einzelnen Gen zurückführen. Bei Mukoviszidose, einer fortschreitenden genetischen Erkrankung mit langwierigen Lungeninfektionen und zunehmender Einschränkung der Atmung, sind Varianten auf Chromosom 7 im Gen für den Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)  die Ursache der Erkrankung.

Jedes kleine „v“ steht für eine genomische Variante, die im Genom vorhanden ist, aber nicht mit Mukoviszidose zusammenhängt. Jedes große „V“ kennzeichnet eine CFTR-Genmutation.

Komplexe Erkrankungen

Komplexe Erkrankungen entstehen aus dem Zusammenwirken vieler genomischer Varianten mit Umweltfaktoren wie Ernährung, Schlaf, Stress und Rauchen. Sie heißen auch „polygen“: „Poly“ bedeutet viele, „gen“ bezieht sich auf Gene.

Jedes rote „v“ steht für eine mit koronarer Herzkrankheit assoziierte Variante im Genom. Kleine graue „v“ kennzeichnen ebenfalls vorhandene Varianten, die nicht mit der Erkrankung verbunden sind.

Die koronare Herzkrankheit ist komplex. Forschende fanden etwa 60 genomische Varianten, die bei Erkrankten häufiger vorkommen. Die meisten sind über das Genom verteilt und nicht auf einem bestimmten Chromosom gebündelt.

Krebs ist eine noch wesentlich komplexere Gruppe von Erkrankungen.

Wie wird ein polygener Risikoscore berechnet?

Genomische Varianten im Zusammenhang mit komplexen Erkrankungen werden erkannt, indem Forschende die Genome erkrankter und nicht erkrankter Menschen vergleichen und dabei entsprechende Unterschiede identifizieren.

Die inzwischen verfügbaren enormen Mengen genomischer Daten erlauben es zu berechnen, welche Varianten in Gruppen mit einer bestimmten Erkrankung häufiger auftreten. Zu jeder Erkrankung können Hunderte oder sogar Tausende Varianten gehören.

Diese Informationen werden am Computer mit bioinformatischen Verfahren ausgewertet. Statistische Methoden helfen abzuschätzen, wie die Summe der Varianten eines Menschen sein Risiko für eine bestimmte Erkrankung beeinflusst.

Daraus entstehen polygene Risikoscores.

Dafür müssen die einzelnen an einer komplexen Erkrankung beteiligten Gene nicht bekannt sein. Auch wenn eines Tages möglicherweise alle bekannt sein werden, kann das Risiko bereits ohne diese Zuordnung abgeschätzt werden.

Wie wird ein polygener Risikoscore interpretiert?

Ein PRS kann nur das relative Risiko einer Erkrankung beschreiben. Seine Datengrundlage sind groß angelegte genomische Studien, die Erkrankte mit nicht Erkrankten vergleichen und so Varianten ermitteln.

Der Score zeigt, wie das Risiko eines Menschen im Vergleich zu anderen mit einer anderen genetischen Ausstattung liegt. Er liefert jedoch keine Grundlage oder Zeitspanne für den Krankheitsverlauf. Man denke an zwei Personen mit hohem PRS für koronare Herzkrankheit: Die erste ist 22, die zweite 98 Jahre alt. Auch bei gleichem Score haben sie ein lebenslanges Erkrankungsrisiko. PRS zeigen nur Korrelationen, keine Kausalität.

Absolutes Risiko ist etwas anderes: Es beschreibt die Wahrscheinlichkeit, dass eine Erkrankung auftritt. BRCA1-Mutationen gehen bei Frauen mit einem Brustkrebsrisiko von 60-80% einher. Das gilt auch ohne einen Vergleich mit irgendeiner anderen Bevölkerungsgruppe.

PRS folgen einer Glockenkurvenverteilung. Die meisten Menschen finden sich in der Mitte und haben ein durchschnittliches Erkrankungsrisiko. Andere liegen an den Enden der Kurve und erfahren, dass ihr Risiko niedrig oder hoch ist. Menschen im Hochrisikobereich können davon profitieren, den Score mit Ärzten und genetischen Beratern zu besprechen und weitere gesundheitliche Untersuchungen zu erwägen.

Die obige Grafik zeigt die Verteilung polygener Risikoscores (PRS). Die waagerechte Achse gibt die Scores an, die senkrechte die Zahl der Personen.

Risikostufen:

• Schwelle für niedriges Risiko (grüne Linie): Sie ordnet Personen im 33%-Bereich der PRS-Verteilung der Niedrigrisikogruppe zu.
• Schwelle für hohes Risiko (rote Linie): Sie ordnet Personen im 67%-Bereich der PRS-Verteilung der Hochrisikogruppe zu.

Risikokategorien:

• Niedriges Risiko: Hierzu gehören Menschen mit einem PRS unterhalb der Niedrigrisikoschwelle. Ihre genetische Wahrscheinlichkeit für bestimmte Erkrankungen ist gering.
• Mittleres Risiko: Hierzu gehören Menschen mit einem PRS zwischen der unteren und der oberen Risikoschwelle.
• Hohes Risiko: Hierzu gehören Menschen mit einem PRS oberhalb der Hochrisikoschwelle. Ihre genetische Wahrscheinlichkeit für bestimmte Erkrankungen ist hoch.

Bei welchen Erkrankungen werden PRS eingesetzt?

PRS werden zur Abschätzung genetischer Risiken verschiedener Erkrankungen verwendet. Dazu gehören:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck
• Stoffwechselerkrankungen: Typ-2-Diabetes, Adipositas
• Neurologische Erkrankungen: Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit
• Psychiatrische Erkrankungen: Schizophrenie, bipolare Störung, Depression
• Krebsarten: Brustkrebs, Prostatakrebs

Bereits genutzte klinische Anwendungsgebiete

PRS werden bei manchen Erkrankungen inzwischen zur Früherkennung und Risikobewertung im klinischen Alltag eingesetzt. Besonders bei Herzkrankheiten und einigen Krebsarten nimmt ihre Nutzung zu.

Noch nicht breit klinisch eingesetzte Gebiete

Mögliche, bislang nicht allgemein anerkannte Anwendungsbereiche sind:

• Autoimmunerkrankungen: Rheumatoide Arthritis, Lupus
• Atemwegserkrankungen: Asthma, COPD
• Magen-Darm-Erkrankungen: Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn

Vor- und Nachteile von PRS

Vorteile:

• Früherkennung und Prävention: Menschen mit hohem Erkrankungsrisiko können früh erkannt und vorbeugende Maßnahmen eingeleitet werden.
• Personalisierte Medizin: Behandlung und Nachsorge können anhand des genetischen Profils geplant werden.
• Breiter Einsatz: Mit sinkenden Kosten genetischer Tests können PRS größeren Bevölkerungsgruppen zugänglich werden.

Nachteile:

• Unzureichende Daten: Für die Berechnung stehen möglicherweise nicht für jede Bevölkerung ausreichend genetische Daten zur Verfügung.
• Ethnische Unterschiede: Die Wirkung genetischer Varianten kann sich zwischen ethnischen Gruppen unterscheiden.
• Psychische Auswirkungen: Ein hoher Score kann psychische Belastungen wie Angst und Stress auslösen.
• Ethik und Datenschutz: Es bestehen Bedenken hinsichtlich der Vertraulichkeit und ethischen Verwendung genetischer Daten.

Häufig eingesetzte und kommerziell verfügbare polygene Risikoscores

Zahlreiche Anbieter genetischer Tests haben PRS entwickelt und kommerziell verfügbar gemacht. Zu den häufig genutzten Angeboten gehören:

1. 23andMe

   • Herzkrankheiten
   • Typ-2-Diabetes
   • Brustkrebs
   • Prostatakrebs
   • Alzheimer-Krankheit

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: Zur Bestimmung des Brust- und Eierstockkrebsrisikos.
   • MyRisk®: Bewertung des Risikos mehrerer Krebsarten anhand von mehr als 35 Genen.

3. Color Genomics

   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen
   • Krebsarten
   • Stoffwechselerkrankungen

4. Helix

   • Herzkrankheiten
   • Diabetes
   • Adipositas
   • Osteoporose

5. GenePlanet

   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen
   • Metabolisches Syndrom
   • Sport- und Trainingsleistung

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • Herzkrankheiten
   • Typ-2-Diabetes
   • Alzheimer-Krankheit

Anwendungsgebiete dieser kommerziellen Angebote

• Risikovorhersage: Abschätzung des Risikos bestimmter Erkrankungen.
• Prävention: Vorbeugende Maßnahmen und Empfehlungen zur Lebensstiländerung bei erhöhtem Risiko.
• Personalisierte Medizin: Individuelle Behandlungs- und Nachsorgeplanung anhand genetischer Profile.
• Familienplanung: Abschätzung der Wahrscheinlichkeit, genetische Risiken an die nächste Generation weiterzugeben.

Versicherungen und genetische Informationen

Die Verwendung genetischer Informationen im Versicherungswesen ist wegen ethischer und datenschutzrechtlicher Bedenken umstritten. Manche Staaten haben Regeln gegen genetische Diskriminierung eingeführt. In Kanada verbietet beispielsweise das 2017 verabschiedete Gesetz Bill S-201 genetische Diskriminierung im Versicherungs- und Underwriting-Verfahren vollständig. In den USA verhindert das seit 2008 geltende Gesetz gegen Diskriminierung aufgrund genetischer Informationen (GINA) solche Benachteiligung bei Krankenversicherung und Beschäftigung.

Wirtschaftliche Folgen und Risikoselektion

Das Verständnis der wirtschaftlichen Folgen genetischer und genomischer Fortschritte ist für die Nachhaltigkeit des Versicherungswesens entscheidend. Ihr Einfluss auf die Risikoselektion hängt davon ab, wie genau genetische Risiken vorhergesagt werden können. Daher ist wichtig zu verstehen, wie zuverlässig genomische Informationen das Risiko häufiger Erkrankungen abschätzen.

Informationsungleichgewicht und Risikoselektion

Die Verbreitung direkt an Verbraucher gerichteter Gentests kann Informationsungleichgewichte und Probleme der Risikoselektion verstärken. Die Tests vermitteln detaillierte Kenntnisse über genetische Erkrankungsrisiken. Da keine Pflicht besteht, diese Informationen Versicherern mitzuteilen, könnten Verbraucher sie zurückhalten. Versicherungen hätten dann möglicherweise unzureichende Informationen und könnten Prämien nicht angemessen festlegen. Sie könnten Menschen mit hohem Risiko übersehen und sich gezwungen sehen, die allgemeinen Beitragssätze anzuheben.

Bildung und Bewusstsein

Für die richtige Verwendung und Einordnung genetischer Informationen sind mehr Schulung und Bewusstsein bei Ärzten und in der Bevölkerung nötig. Mit zunehmender genomischer Medizin gewinnen genetisch begründete Vorsorgemaßnahmen an Bedeutung.

Sind Tests auf erblichen Krebs und PRS dasselbe?

Die Untersuchung genetischer Varianten für erblichen Krebs unterscheidet sich von PRS-Tests. Beide gehören jedoch zur genetischen Risikobewertung. Die wesentlichen Unterschiede sind:

Untersuchung genetischer Varianten für erblichen Krebs

Dabei werden bekannte Mutationen gesucht, um eine Veranlagung für bestimmte Krebsarten zu erkennen. Im Mittelpunkt stehen meist einzelne Gene mit großer Wirkung. Beispiele:

• Mutationen in BRCA1 und BRCA2: Erhöhen das Brust- und Eierstockkrebsrisiko.
• Mutationen in MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2: Können ein Lynch-Syndrom verursachen und das Darmkrebsrisiko erhöhen.
• Mutationen in TP53: Können ein Li-Fraumeni-Syndrom verursachen und das Risiko verschiedener Krebsarten erhöhen.

Solche Tests werden häufig in Hochrisikofamilien eingesetzt und sind ein wichtiges Instrument zur Bestimmung individueller Krebsrisiken.

Polygener Risikoscore (PRS)

Ein PRS berechnet die Gesamtwirkung vieler genetischer Varianten mit jeweils kleiner Wirkung, um das genetische Risiko einer bestimmten Erkrankung abzuschätzen. Er nutzt häufige Varianten in einer großen Bevölkerung. Statt sich auf ein einzelnes oder wenige Gene zu konzentrieren, berücksichtigt er die polygene Struktur des Risikos.

Wesentliche Unterschiede

• Untersuchte Gene und Varianten:
  • Untersuchung auf erblichen Krebs: Sucht bestimmte Genmutationen mit hohem Risiko, beispielsweise BRCA1/2.
  • PRS: Berechnet aus zahlreichen Varianten mit kleiner Wirkung einen Gesamtrisikoscore.
• Risikovorhersage:
  • Untersuchung auf erblichen Krebs: Bestimmt, ob Träger bestimmter Mutationen ein hohes Risiko haben.
  • PRS: Bewertet genetische Risikounterschiede in einer breiten Bevölkerung und liefert persönliche Risikoscores.
• Anwendungsgebiet:
  • Untersuchung auf erblichen Krebs: Bei Menschen mit einer familiären Hochrisikokonstellation.
  • PRS: Zur Abschätzung genetischer Risiken in der allgemeinen Bevölkerung.

Das ideale Modell zur Krankheitsvorhersage: ein kombinierter Ansatz

Durch die Kombination eines Tests auf erblichen Krebs, eines PRS sowie der klinischen Vorgeschichte und Familienanamnese lässt sich das Risiko einer bestimmten Erkrankung am genauesten abschätzen. Dieser ganzheitliche Ansatz berücksichtigt genetische Ausstattung, bisherige Gesundheit und familiäre Veranlagungen und ermöglicht eine personalisierte Bewertung. So können Risiken präziser und zuverlässiger bestimmt und geeignete vorbeugende Maßnahmen oder Eingriffe geplant werden.