Poligenik risk balı (PRS) – Xəstəlikləri proqnozlaşdırmaq üçün yeni genetik vasitə

Poligenik risk balı (PRS) nədir?

Poligenik risk balı (PRS = polygenic risk score) insanın müxtəlif vəziyyətlərə genetik meylini müəyyənləşdirmək üçün çoxsaylı genetik variantların (dəyişikliklərin) ümumi təsirini hesablayan göstəricidir.

PRS müəyyən xəstəlik və ya xüsusiyyət üçün insanın genetik riskini proqnozlaşdırmaq məqsədilə istifadə olunur. Genom üzrə assosiasiya tədqiqatları (GWAS) ilə müəyyənləşdirilmiş bir neçə genetik variantın təsirini birləşdirir.

Genomik tədqiqatların rolu

Genom üzrə assosiasiya tədqiqatları (GWAS = genome wide association studies) insan genomundakı genetik dəyişkənliyin müəyyən xəstəlik və ya xüsusiyyətlərlə əlaqəsini araşdıran genişmiqyaslı genetik tədqiqatlardır. İlk dəfə 2005-ci ildə istifadə olunmağa başlayan GWAS böyük nümunə qruplarında milyonlarla genetik markeri analiz edərək xəstəlik riskini artıran və ya müəyyən xüsusiyyətlərlə əlaqəli genetik variantları aşkar etməyi hədəfləyir. Bu tədqiqatlar mürəkkəb xəstəliklərin genetik əsaslarını anlamaqda mühüm irəliləyiş təmin edib və çoxlu yeni risk amili üzə çıxarıb. GWAS genetik tədqiqatlarda inqilabi üsul sayılır.

Genomik variant nədir?

Bütün insanların genomlarındakı təxminən 6 milyard hərflik genetik kodda DNA ardıcıllıqları demək olar eynidir.

İnsanlar arasında cüzi fərqlər var və bunlar hər birimizi bənzərsiz edir. Bu fərqlər genomik variantlar adlanır və DNA-nın müəyyən sahələrində yaranır.

DNA kod kimi oxunur. Bu kod dörd növ kimyəvi qurucu elementdən ibarətdir: adenin, timin, sitozin və quanin; onlar müvafiq olaraq A, T, C və G ilə işarələnir. Genomik variant DNA-nın müəyyən sahəsində həmin kod insanlar arasında fərqləndikdə yaranır.

Məsələn, aşağıdakı birinci şəxsdə müəyyən sahədə "C" əsası, ikinci şəxsin eyni sahəsində isə "T" əsası var.

Bir insanın genomunda təxminən 4–5 milyon belə genomik variant olur. Bu variantlar yalnız həmin şəxsə məxsus ola və ya başqalarında da görülə bilər.

Bəzi variantlar xəstəlik yaranma riskini artırır, digərləri azaldır; bəziləri isə xəstəlik riskinə heç bir təsir göstərmir.

Sual: Bu genomik variantlar müəyyən xəstəliklərin riskinə necə təsir edir?

Yuxarıdakı şəkil "V" ilə göstərilən genomik variantları əks etdirir. Variantların bəziləri insanlar arasında ortaqdır, digərləri isə yalnız bir şəxsə məxsusdur.

Təkgenli xəstəliklər və mürəkkəb xəstəliklər

Tədqiqatçılar genetik xəstəlikləri çox vaxt iki sinfə bölürlər: tək genlə əlaqəli olanlar və bir neçə genin və ətraf mühit amillərinin təsir etdiyi xəstəliklər. Bir çox xəstəlik bu iki uc nöqtə arasındakı spektrdə yerləşir.

Təkgenli xəstəliklər

Bir çox irsi xəstəliyin mənbəyini tək gendəki variantlara qədər izləmək olar. Uzunmüddətli ağciyər infeksiyalarına səbəb olan və zamanla nəfəsalma qabiliyyətini məhdudlaşdıran proqressiv genetik xəstəlik kistik fibroz 7-ci xromosomdakı kistik fibrozun transmembran keçiricilik tənzimləyicisi (CFTR)  genindəki variantlardan qaynaqlanır.

Hər kiçik "v" insanın genomunda olan, lakin kistik fibrozla əlaqəli olmayan genomik variantı göstərir. Hər böyük “V” bir CFTR gen mutasiyasını təmsil edir.

Mürəkkəb xəstəliklər

Mürəkkəb xəstəliklər ətraf mühit təsirləri (qidalanma, yuxu, stress və siqaret istifadəsi kimi) ilə birləşən çoxsaylı genomik variantların nəticəsində yaranır. Bunlara "poligenik" xəstəliklər də deyilir; "poli" çoxlu deməkdir, "genik" isə genlərlə bağlıdır.

Hər qırmızı “v” insanın genomunda koronar arteriya xəstəliyi ilə əlaqəli variantları təmsil edir. Hər kiçik boz "v" də insanın genomunda olan, lakin xəstəliklə əlaqəsi olmayan variantdır.

Koronar arteriya xəstəliyi mürəkkəb xəstəlikdir. Tədqiqatçılar bu xəstəliyi olanlarda daha çox rast gəlinən təxminən 60 genomik variant tapıblar. Variantların çoxu genom boyunca yayılıb və müəyyən xromosomda toplanmır.

Xərçəng isə daha mürəkkəb xəstəliklər qrupudur.

Poligenik risk balı necə hesablanır?

Tədqiqatçılar mürəkkəb xəstəliklərlə əlaqəli genomik variantları həmin xəstəlikləri olan və olmayan insanların genomlarını müqayisə edərək müəyyənləşdirirlər.

Hazırda mövcud olan böyük həcmli genomik məlumatlar tədqiqatçılara müəyyən xəstəliyi olan qruplarda hansı variantların daha çox rast gəlindiyini hesablamağa imkan verir. Hər xəstəliyin yüzlərlə, hətta minlərlə variantı ola bilər.

Tədqiqatçılar bu məlumatları kompüterdə bioinformatik analiz vasitələri ilə araşdırır və insanın variantlarının toplanmasının müəyyən xəstəlik riskinə necə təsir etdiyini proqnozlaşdırmaq üçün statistikadan istifadə edirlər.

Beləliklə, poligenik risk balları alınır.

Bütün bunları mürəkkəb xəstəlikdə iştirak edən konkret genləri bilmədən də etmək olar. Bir gün əlaqəli bütün genləri öyrənə bilsək də, tədqiqatçılar indi bu əlaqə olmadan riski proqnozlaşdıra bilirlər.

Poligenik risk balının şərhi

Poligenik risk balı xəstəliyin yalnız nisbi riskini açıqlaya bilər. Bu balı hesablamaq üçün məlumatlar genişmiqyaslı genomik tədqiqatlardan gəlir. Həmin tədqiqatlar müəyyən xəstəliyi olan qrupları xəstəliyi olmayan qrupla müqayisə edərək genomik variantları aşkar edir.

Poligenik risk balı insanın riskinin fərqli genetik quruluşlu başqalarının riski ilə necə müqayisə olunduğunu göstərir. Lakin poligenik ballar xəstəliyin irəliləməsi üçün əsas və ya vaxt çərçivəsi vermir. Məsələn, koronar ürək xəstəliyi üçün poligenik risk balı yüksək olan iki şəxsi düşünün. Birincisi 22, ikincisi 98 yaşındadır. Poligenik risk balı eyni olsa da, onların ömürboyu xəstəlik riskləri olacaq. Poligenik risk balları səbəb-nəticəni deyil, yalnız korrelyasiyanı göstərir.

Mütləq risk fərqlidir. Mütləq risk xəstəliyin başvermə ehtimalını göstərir. BRCA1 mutasiyası daşıyan qadınların süd vəzi xərçənginə tutulma riski 60-80%-dir. Bu, hər hansı insan qrupu ilə müqayisə aparılmasa belə doğrudur.

Hər poligenik risk balı zəng əyrisi paylanmasında yer alır. Əksər insanlar ballarının ortalarda olduğunu və xəstəliyin yaranması baxımından orta risk daşıdıqlarını görəcəklər. Başqaları əyrinin uclarında yerləşərək aşağı və ya yüksək riskdə olduqlarını öyrənəcəklər. Yüksək risk hissəsində olanlar bu riski həkimləri və genetik məsləhətçiləri ilə müzakirə edib əlavə sağlamlıq qiymətləndirmələrindən faydalana bilərlər.

Yuxarıdakı qrafik poligenik risk ballarının (PRS) paylanmasını göstərir. Üfüqi ox PRS ballarını, şaquli ox isə insan sayını təmsil edir.

Risk səviyyələri:

• Aşağı risk həddi (yaşıl xətt): PRS ballarının 33%-lük hissəsində olanları aşağı risk kateqoriyasına daxil edir.
• Yüksək risk həddi (qırmızı xətt): PRS ballarının 67%-lik hissəsində olanları yüksək risk kateqoriyasına daxil edir.

Risk kateqoriyaları:

• Aşağı risk: PRS balı aşağı risk həddindən az olan insanlar bu kateqoriyaya daxildir. Onların müəyyən xəstəliklərə genetik meyl baxımından tutulma ehtimalı aşağıdır.
• Orta risk: PRS balı aşağı və yüksək risk hədləri arasında olanlar bu kateqoriyaya daxildir.
• Yüksək risk: PRS balı yüksək risk həddindən çox olanlar bu kateqoriyaya daxildir. Onların müəyyən xəstəliklərə genetik meyl baxımından tutulma ehtimalı yüksəkdir.

Poligenik risk balları hansı xəstəliklərdə istifadə olunur?

PRS müxtəlif xəstəliklərin genetik riskini proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilir. Bunlara daxildir:

• Ürək-damar xəstəlikləri: Koronar arteriya xəstəliyi, hipertoniya
• Metabolik xəstəliklər: Tip 2 diabet, piylənmə
• Nevroloji xəstəliklər: Alzheimer xəstəliyi, Parkinson xəstəliyi
• Psixi xəstəliklər: Şizofreniya, bipolyar pozuntu, depressiya
• Xərçəng növləri: Süd vəzi xərçəngi, prostat xərçəngi

Klinik praktikada istifadə sahələri

Poligenik risk balları bəzi xəstəliklərin skrininqində və risk qiymətləndirilməsində klinik praktikada istifadə olunmağa başlayıb. Xüsusilə ürək xəstəliklərində və bəzi xərçəng növlərində PRS istifadəsi artır.

Hələ klinik praktikaya keçməmiş sahələr

PRS-in potensial istifadə oluna biləcəyi, lakin hələ geniş qəbul edilmədiyi sahələrdən bəziləri bunlardır:

• Autoimmun xəstəliklər: Revmatoid artrit, lupus
• Tənəffüs yolu xəstəlikləri: Astma, KOAH
• Mədə-bağırsaq xəstəlikləri: Qıcıqlanmış bağırsaq sindromu (IBS), Crohn xəstəliyi

PRS-in üstün və mənfi tərəfləri

Üstünlüklər:

• Erkən diaqnoz və profilaktika: Xəstəlik riski yüksək insanlara erkən diaqnoz qoyula və qabaqlayıcı tədbirlər görülə bilər.
• Fərdiləşdirilmiş tibb: Genetik profilə əsasən müalicə və izləmə planları hazırlana bilər.
• Genişmiqyaslı tətbiq: Genetik testlərin qiyməti azaldıqca PRS-in geniş kütlələrə tətbiq oluna bilməsi.

Mənfi tərəflər:

• Məlumat çatışmazlığı: PRS hesablanması üçün lazım olan genetik məlumatlar hər populyasiya üzrə yetərli olmaya bilər.
• Etnik fərqlər: Genetik variantların təsiri müxtəlif etnik qruplarda fərqlənə bilər.
• Psixoloji təsirlər: Yüksək risk balı olanlarda təşviş və stress kimi psixoloji problemlər yarana bilər.
• Etik və məxfilik məsələləri: Genetik məlumatların məxfiliyi və etik istifadəsi barədə narahatlıqlar var.

Ən geniş istifadə olunan və kommersiya yolu ilə əldə edilə bilən poligenik risk balları (PRS)

Poligenik risk balları genetik test xidmətləri göstərən bir çox şirkət tərəfindən hazırlanıb və kommersiya istifadəsinə verilib. Ən geniş istifadə olunan və kommersiya yolu ilə əldə edilə bilən PRS-lər bunlardır:

1. 23andMe

   • Ürək xəstəliyi
   • Tip 2 diabet
   • Süd vəzi xərçəngi
   • Prostat xərçəngi
   • Alzheimer xəstəliyi

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: Süd vəzi və yumurtalıq xərçəngi riskini müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur.
   • MyRisk®: 35-dən çox gen üzrə çoxsaylı xərçəng riskinin qiymətləndirilməsini aparır.

3. Color Genomics

   • Ürək-damar xəstəlikləri
   • Xərçəng növləri
   • Metabolik xəstəliklər

4. Helix

   • Ürək xəstəliyi
   • Diabet
   • Piylənmə
   • Osteoporoz

5. GenePlanet

   • Ürək-damar xəstəlikləri
   • Metabolik sindrom
   • İdman və fiziki məşq performansı

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • Ürək xəstəliyi
   • Tip 2 diabet
   • Alzheimer xəstəliyi

Bu kommersiya PRS-lərinin istifadə sahələri

• Riskin proqnozlaşdırılması: İnsanın müəyyən xəstəliklərə tutulma riskini proqnozlaşdırmaq.
• Qabaqlayıcı tədbirlər: Yüksək riskli insanlar üçün qabaqlayıcı tədbirlər görmək və həyat tərzi dəyişiklikləri tövsiyə etmək.
• Fərdiləşdirilmiş tibb: Genetik profilə əsasən müalicə və izləmə planları hazırlamaq.
• Ailə planlaşdırılması: Genetik risklərin gələcək nəsillərə ötürülmə ehtimalını müəyyənləşdirmək.

Sığorta və genetik məlumatların istifadəsi

Genetik məlumatların sığorta sektorunda istifadəsi etik və məxfilik narahatlıqlarına görə mübahisəlidir. Bəzi ölkələr genetik ayrı-seçkiliyin qarşısını almaq üçün qaydalar tətbiq edib. Məsələn, Kanadada 2017-ci ildə qəbul edilmiş Bill S-201 sığorta və sığortalanma prosesində genetik ayrı-seçkiliyi tam qadağan edib. ABŞ-da isə 2008-ci ildə qüvvəyə minmiş Genetik Məlumat Ayrı-seçkiliyi Qanunu (GINA) sağlamlıq sığortasında və məşğulluqda genetik ayrı-seçkiliyin qarşısını alır.

İqtisadi təsirlər və risk seçimi

Genetika və genomikadakı irəliləyişlərin iqtisadi təsirini anlamaq sığorta sektorunun dayanıqlılığı üçün vacibdir. Genetik məlumatların sığorta risk seçiminə təsiri həmin məlumatların nə qədər dəqiq proqnozlaşdırıla bildiyindən asılıdır. Buna görə genomik məlumatların geniş yayılmış xəstəlik riskini nə dərəcədə dəqiq proqnozlaşdıra bildiyini anlamaq əhəmiyyətlidir.

Məlumat qeyri-bərabərliyi və risk seçimi problemləri

Birbaşa istehlakçıya təqdim olunan genetik testlərin yayılması məlumat qeyri-bərabərliyini və risk seçimi problemlərini artıra bilər. Bu testlərlə insanlar genetik xəstəlik riskləri barədə ətraflı məlumat əldə edirlər. Lakin bu məlumatı sığorta şirkətlərinə bildirmək öhdəliyi olmadığı üçün istehlakçılar genetik risklərini gizlədə bilərlər. Nəticədə şirkətlər müştəriləri barədə yetərli məlumata malik olmaya və sığorta haqlarını ədalətlə müəyyənləşdirə bilməyə bilərlər. Şirkətlər bu məlumat çatışmazlığına görə yüksək riskli şəxsləri aşkar edə bilməyə bilər və ümumi sığorta haqlarını artırmaq məcburiyyətində qala bilərlər.

Təhsil və məlumatlılıq

Genetik məlumatların düzgün istifadəsi və anlaşılması üçün həm həkimlərin, həm də əhalinin təhsili və məlumatlılığı artırılmalıdır. Genomik tibb yayıldıqca genetik məlumata əsaslanan profilaktik sağlamlıq tədbirlərinin əhəmiyyəti də artacaq.

İrsi xərçəng testləri ilə PRS eynidirmi?

İrsi xərçənglə bağlı genetik variasiyaların skrininqi poligenik risk balı (PRS) testlərindən fərqli yanaşmadır, lakin hər ikisi genetik risk qiymətləndirilməsi sahəsinə daxildir. Əsas fərqlər bunlardır:

İrsi xərçənglə bağlı genetik variasiyaların skrininqi

İrsi xərçəng skrininqi insanın müəyyən xərçəng növlərinə meylini müəyyənləşdirmək üçün məlum genetik mutasiyaların axtarılmasını əhatə edir. Bu testlər adətən konkret, yüksək təsirli genlərə yönəlir. Məsələn:

• BRCA1 və BRCA2 gen mutasiyaları: Süd vəzi və yumurtalıq xərçəngi riskini artırır.
• MLH1, MSH2, MSH6 və PMS2 gen mutasiyaları: Lynch sindromuna səbəb ola və kolorektal xərçəng riskini artıra bilər.
• TP53 gen mutasiyaları: Li-Fraumeni sindromuna səbəb ola və müxtəlif xərçəng risklərini artıra bilər.

Belə testlər yüksək riskli ailələrdə geniş istifadə edilir və fərdi xərçəng risklərini müəyyənləşdirmək üçün mühüm vasitədir.

Poligenik risk balı (PRS)

Poligenik risk balı müəyyən xəstəlik üçün insanın genetik riskini proqnozlaşdırmaq məqsədilə çoxsaylı, kiçik təsirli genetik variantların ümumi təsirini hesablayır. PRS geniş populyasiyada rast gəlinən genetik variantlardan bal yaratmaq üçün istifadə edir. Bu, tək və ya bir neçə genə yönəlmək əvəzinə genetik riskin poligenik quruluşunu nəzərə alır.

Əsas fərqlər

• Hədəf genlər və variantlar:
  • İrsi xərçəng skrininqi: Konkret, yüksək riskli gen mutasiyalarını axtarır (məsələn, BRCA1/2).
  • PRS: Çoxsaylı, kiçik təsirli genetik variantlardan istifadə etməklə ümumi risk balı hesablayır
• Riskin proqnozlaşdırılması:
  • İrsi xərçəng skrininqi: Müəyyən mutasiyalar daşıyan şəxslərin yüksək riskdə olub-olmadığını müəyyənləşdirir.
  • PRS: Geniş populyasiyada genetik risk dəyişkənliyini qiymətləndirir və fərdi risk balları verir.
• Tətbiq sahəsi:
  • İrsi xərçəng skrininqi: Ailə tarixçəsinə görə yüksək riskli insanlarda istifadə olunur.
  • PRS: Ümumi populyasiyada genetik riski proqnozlaşdırmaq üçün istifadə oluna bilər.

Xəstəliyi proqnozlaşdırmaq üçün ən ideal model: Kombinə yanaşma

İrsi xərçəng testi, poligenik risk balı (PRS), klinik və ailə tarixçəsi birlikdə nəzərə alınaraq insanın müəyyən xəstəliyə tutulma riski ən dəqiq şəkildə hesablana bilər. Bu bütöv yanaşma genetik quruluşu, mövcud sağlamlıq tarixçəsini və ailəvi meylləri nəzərə alaraq fərdiləşdirilmiş risk qiymətləndirilməsi verir. Beləliklə, xəstəlik riskləri daha həssas və etibarlı müəyyənləşdirilə, uyğun profilaktik tədbirlər və ya müdaxilələr planlaşdırıla bilər.