دواء ذكي جديد لأورام الدماغ – Vorasidenib يلفت الانتباه في ASCO 2023

أورام الدماغ، مع أكثر من 6 آلاف حالة جديدة سنويًا في بلدنا، تحتل المرتبة 12 بين أكثر السرطانات شيوعًا. وينتمي %30-35 منها إلى النوع المسمى الورم الدبقي. والأورام الدبقية تنشأ من خلايا النسيج الداعم للدماغ، أي الخلايا الدبقية. وقد تظهر في كل الأعمار، لكنها أكثر شيوعًا لدى البالغين. ولها أنواع مختلفة تُصنف عادة بحسب نوع الخلية والموقع والدرجة (أي سرعة نموها وانتشارها). وقد تختلف أعراضها واستجابتها للعلاج كثيرًا. وتشمل النهج المعيارية عادة الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي.

تُوصف هذه الأورام بدرجاتها، ويعتمد التصنيف على سرعة النمو والانتشار. وتوجد أربع درجات مختلفة:

1. الدرجة I (منخفضة الدرجة): هي الأقل شراسة، وتنمو أبطأ وحدودها أوضح، ما يتيح للجراحين استئصالها بسهولة أكبر. وتظهر الأورام الدبقية من الدرجة I عادة لدى الأطفال.

2. الدرجة II: تظل منخفضة الدرجة، لكنها تنمو أسرع قليلًا وحدودها أقل وضوحًا. كما تميل مع الوقت إلى التحول إلى أورام أعلى درجة.

3. الدرجة III: أورام عالية الدرجة وأكثر شراسة، تنمو سريعًا وتنتشر في النسيج الدماغي الطبيعي المحيط.

4. الدرجة IV (الورم الأرومي الدبقي): هي أشد الأورام الدبقية شراسة وأسرعها نموًا. وتُسمى أيضًا GBM أو GMB-IV. وتنتشر سريعًا في النسيج المحيط، وتكون عادة مقاومة للعلاج.

إلى جانب الدرجة، تقدم لنا أهم المعلومات عن بيولوجيا الأورام الدبقية حالة طفرة IDH في تقييمها.

يؤدي إنزيم نازعة هيدروجين الإيزوسيترات (IDH) دورًا مهمًا في استقلاب الخلية الطبيعي. وله نوعان رئيسيان: IDH1 وIDH2. وفي جينات هذين الإنزيمين قد تحدث طفرات، وهي شائعة خصوصًا في أورام الدماغ وبعض أنواع الابيضاض.

تشيع طفرات IDH1 خصوصًا في نسبة كبيرة من أورام الدماغ، مثل الأورام الدبقية منخفضة الدرجة والأورام الأرومية الدبقية الثانوية. أما طفرات IDH2 فأقل شيوعًا، وتوجد عمومًا بتواتر أدنى من طفرات IDH1.

فمثلًا، في الأورام الدبقية من الدرجة 2، توجد لدى نحو %80 طفرات IDH1، بينما لا تُشاهد طفرات IDH2 إلا لدى نحو %4. ويشير ذلك إلى أهمية طفرات IDH1/2 في فهم الخصائص الوراثية لأورام الدماغ وخدمتها أهدافًا علاجية محتملة. ويمكن فحص حالة IDH في الأورام بطرق الكيمياء النسيجية المناعية (IHK) أو PCR (تفاعل البوليميراز المتسلسل) أو NSG (التسلسل الجينومي الشامل).

في هذا السياق، لدى مرضى نوع معين من الأورام الدبقية يحمل طفرات IDH1 وIDH2، فإن الدواء الفموي الموجه vorasidenibقد يمثل أملًا كبيرًا. وهو خيار قد يُستخدم بدل العلاج الكيميائي والإشعاع ذوي الآثار الجانبية الأكثر.

آلية العمل

Vorasidenib مثبط مزدوج لإنزيمي IDH1 وIDH2. وعادة يحولان الإيزوسيترات، وهو مستقلب يساعد على إنتاج الطاقة في الجسم، إلى ألفا كيتوغلوتارات (α-KG). لكنهما قد يتحوران في بعض الخلايا السرطانية، وينتجان بدل α-KG مادة 2-هيدروكسيغلوتارات (2-HG)، ما يؤدي إلى نمو الخلايا وانقسامها دون سيطرة. ويثبط Vorasidenib نشاط الإنزيمين المتحورين، فيقلل إنتاج 2-HG، وبالتالي قد يوقف نمو الخلايا السرطانية وانقسامها.

أول دواء ذكي محتمل للأورام الدبقية من الدرجة 2

INDIGO هي تجربة سريرية من المرحلة 3 قيّمت فعالية vorasidenib. وشملت في أمريكا الشمالية وأوروبا والشرق الأوسط 77 مركزًا و331 مريضًا.

عُرضت الدراسة في 4 يونيو في مؤتمر ASCO 2023ونُشرت بالتزامن في NEJM في المجلة.

• تراوحت أعمار المرضى بين 12 و80 عامًا، ووُصف المرض بأنه ورم دبقي قليل التغصن أو ورم نجمي ناكس أو متبقٍ رغم العلاج، يحمل طفرة IDH1 أو IDH2 ومن الدرجة 2.
• خلال التجربة، وُزع المرضى عشوائيًا في دورات مدتها 28 يومًا لتلقي vorasidenib بجرعة يومية 40 mg أو دواء وهمي. وعند قطع البيانات في سبتمبر 2022، كان من المشاركين البالغ عددهم 331، ما مجموعه 226 مريضًا (%68.3) يواصلون العلاج.
• وفق الدراسة، لدى من تلقوا vorasidenib، بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض (PFS) مدة 27.7 شهرًا، بينما لدى متلقي الدواء الوهمي بلغت المدة 11.1 شهرًا. ويشير ذلك إلى أن متلقي vorasidenib استطاعوا منع تقدم المرض في المتوسط مدة أطول بـ 16.6 شهرًا من متلقي الدواء الوهمي. كما انخفض خطر تقدم المرض أو الوفاة معه بنسبة %61 مقارنة بالوهمي (نسبة المخاطر 0.39، P < .0001).

• تشمل آثار Vorasidenib الشائعة ارتفاع إنزيمات الكبد والتعب والصداع والإسهال والغثيان. وشوهد ارتفاع ألانين أمينوترانسفيراز لدى %9.6 من مجموعته من الدرجة 3 أو 4، ولم يُشاهد في مجموعة الدواء الوهمي.

ختامًا، يوفر vorasidenib علاجًا موجهًا فمويًا يحمل إمكانية خفض خطر تقدم الورم بنسبة %61. وهو مؤشر فعالية واضح قد يغير النهج العلاجي لهذا المرض بدرجة مهمة.

يُذكر أن استخدامه قد يغير المسار الطبيعي للورم الدبقي المنتشر مع الحفاظ على جودة الحياة. وقد يكون ذلك أملًا لمرضى الأورام الدبقية من الدرجة 3 ذات طفرة IDH، ولمرضى أورام الدرجة 2 ذات طفرة IDH والمعرضين لخطر تقدم مبكر مرتفع.

ختامًا، يقدم vorasidenib الفموي الجديد تطورًا مهمًا في مكافحة أورام الدماغ. ومع استمرار الباحثين في توثيق فعاليته وسلامته، قد يحصل على موافقة تنظيمية للاستخدام الواسع. وتمثل هذه الاستراتيجية أملًا يحمل إمكانية تغيير المشهد العلاجي ومساعدة مرضى الورم الدبقي على الحفاظ على جودة حياتهم.