الجينات الحاسمة المرتبطة بالورم الأرومي الدبقي (GBM): IDH-1/2

أظهرت الأبحاث الورم الأرومي الدبقي (GBM) أن عوامل وراثية كثيرة تؤثر في تشكله ومسار تقدمه. وأحد هذه الجينات هو نازعة هيدروجين الإيزوسيترات (IDH) وهو الجين المقصود. وسنتناول في هذا المقال بإيجاز وظائف جين IDH أولًا، ثم مكانته في علاج GBM.

ما IDH 1/2؟

IDH 1 و2 إنزيمان استقلابيان يرمز لهما جينا IDH 1 و2. ولهذين الإنزيمين وظائف كثيرة مختلفة داخل الخلية، ومن أهمها موقعهما في دورة Krebsالتي تؤدي دورًا في إنتاج الطاقة. وهذه الدورة عملية كيميائية مهمة تتيح للخلايا الحية الحصول على الطاقة من الغذاء.

تبين من الدراسات الوراثية رصد جيني IDH1/2 في %70-80 من الأورام الدبقية منخفضة الدرجة، وفي قسم كبير من الأورام الأرومية الدبقية الثانوية أيضًا. وقد أضافت هذه البيانات بُعدًا جديدًا إلى تصنيف GBM، وقسمته إلى فئتين: GBM ذي طفرة IDH (يمثل عادةً GBM الثانوية)، وGBM دون طفرة IDH (يشمل GBM الأولية).

ما تأثيرات طفرات IDH 1/2 على مستوى الخلية؟

ألفا كيتوغلوتارات (α-KG) مركب يُنتَج داخل دورة Krebs أثناء إنتاج الطاقة. الطفرة تغير وظيفة إنزيمي IDH1/2، فيتسببان بتحول KG إلى مركب وسيط آخر هو حمض ألفا هيدروكسي غلوتاريك (2-HG). تراكم 2-HG في الجسم يُخل بوظائف الإنزيمات المهمة للدورات الخلوية، فيغير الاستقلاب الخلوي و اللاجينية تنظيماتها، و إصلاح DNA بحصر آليته يسهم في تشكل الورم. كما يوقف تأثير إنزيمات نازعة الميثيل التي تزيل مجموعات الميثيل من الهيستونات وDNA، ويُخل بدورة تمايز الخلايا. وإضافةً إلى ذلك، يسرع ما يسهم في تشكل الورم، وهو تكوّن أوعية دموية جديدة ويسرعه، ويفعّل الجينات التي تدعم بقاء الخلايا في بيئة قليلة الأكسجين.

ما الأورام التي تُكتشف فيها طفرة IDH 1/2؟

رغم وجود طفرات IDH1 وIDH2 في أورام كثيرة، فإننا نواجهها خصوصًا في الأورام النجمية من الدرجتين 2 و3، والأورام قليلة التغصن، والأورام النجمية قليلة التغصن، والأورام الأرومية الدبقية الثانوية، والساركومات الغضروفية، ولمفومات الخلايا التائية الوعائية المناعية الأرومية، وسرطانات القنوات الصفراوية داخل الكبد، وابيضاضات الدم النقوية الحادة، وسرطانات الجلد، ومتلازمات خلل التنسج النخاعي، والأورام التكاثرية النقوية، وسرطانات القولون والرئة.

• أحدثت العلاجات الموجهة لـ IDH فرقًا في سرطان القنوات الصفراوية
• اكتُشفت أهمية هدف IDH 1 لسرطان المبيض المتقدم

ما مثبطات IDH التي حصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)؟

العامل الحاصر لـ IDH1 المعتمد لابيضاض الدم النقوي الحاد، وهو إيفوسيدينيب (Tibsovo) وحاصر IDH2، وهو إيناسيدينيب يُستخدمان. وتتمثل الآلية الأساسية للدواءين في استهداف زيادة 2-HG الناجمة عن الطفرة، وإزالة هذا التأثير لإعادته إلى المستويات الطبيعية. ووفق الأبحاث، فإن أكثر الآثار الجانبية شيوعًا بعد استخدام Tibsovo هي التعب وآلام المفاصل واضطراب نبض القلب والإسهال وضيق التنفس والسعال والإمساك. أما الآثار الجانبية التي تظهر بعد استخدام إيناسيدينيب فهي الغثيان والقيء والإسهال ونقص الشهية.

هل اختُبرت مثبطات IDH في GBM؟ وما نتائجها؟

نتيجة شيوع ملاحظة طفرات IDH في الأورام الأرومية الدبقية الثانوية، يُعتقد أنها تحفز تشكل الورم. لذلك، بدأ البحث في عوامل مثبطة لـ IDH لاستخدامها لدى مرضى GBM.

في اليابان، للعامل المسمى DS-1001b القادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي والوصول إلى المنطقة المستهدفة والمثبط لـ IDH1، أُجريت تجربة سريرية من المرحلة 1 وهذه هي الدراسة التي أُجريت. وبعد العلاج، لوحظ أن من بين 9 مرضى، أظهر 2 استجابات صغيرة نحو التحسن، بينما كان لدى بقية المرضى تقدم مستقر. وفي دراسة أخرى أيضًا، لوحظت استجابة كاملة لدى شخص واحد من 29 مريضًا، ولم تُسجل استجابة لدى الآخرين.

في دراسة أخرى مقرها New York، جراحة ورم الدماغ بعد استئصال أكبر كتلة ورمية ممكنة، لوحظ أن مستوى 2-HG أقل لدى المرضى الذين استخدموا عوامل مثبطة لـ IDH. وذكر الفريق نفسه أن انخفاض مستوى 2-HG لدى المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي والإشعاعي يحسن جودة الحياة ويزيدها، كما أشاروا.

أما الأبحاث الأخرى، فوجود طفرة في IDH يمنح المرضى إنذارًا أفضل (توقع نتيجة المرض)، ولذلك أُشير إلى أن إسكات الإنزيم بعوامل مثبطة قد يجعل الورم أشد عدوانية. ولهذا، استُهدف بوصفه عاملًا مثبطًا جديدًا بروتين بولي (ADP-ريبوز) بوليميراز (PARP). ولوحظ أن الطفرات التي تحدث في إنزيمات IDH تزيد حساسية الخلايا الدبقية للعامل المثبط لـ PARP. ولأن الحاجز الدموي الدماغي يشكل عائقًا أمام وصول عوامل تثبيط PARP إلى المنطقة المستهدفة، فإن الدراسات المتعلقة بـ GBM لا تتقدم بسرعة الدراسات على سرطانات أخرى. لكن في التجارب، يجعل استخدام عوامل تثبيط PARP مرضى GBM حساسين للعلاج الإشعاعي.