Qlioblastoma (GBM) ilə bağlı kritik genlər: IDH-1/2

Araşdırmalar, qlioblastoma (GBM) yaranması və irəliləyişində çoxlu genetik amilin təsirini göstərib. Onlardan biri, İzositrat DeHidrogenaza (IDH) genidir. Yazıda IDH funksiyalarından başlayıb GBM müalicəsində yerindən qısaca danışılacaq.

IDH 1/2 nədir?

IDH 1 və 2, IDH 1 və 2 genlərinin kodladığı metabolik fermentlərdir. Hüceyrədə çoxlu funksiyaları var, mühümlərdən biri enerji istehsalında rol alan, Krebs dövründəki yeridir. Dövr canlı hüceyrələrin qidadan enerji aldığı mühüm kimyəvi prosesdir.

Genetik işlərdə IDH1/2 genləri aşağı dərəcəli qliomaların %70-80-də və ikincili qlioblastomaların çoxunda görülüb. Bu, GBM təsnifatını yeniləyib IDH-mutasiyalı GBM (adətən ikincili GBM) və IDH-mutasiyasız GBM (birincili GBM) qruplarına ayırır.

IDH 1/2 mutasiyalarının hüceyrə təsirləri hansılardır?

Alfa-ketoqlutarat (α-KG) enerji istehsalında Krebs dövründə yaranır. Mutasiya ilə funksiyası dəyişən IDH1/2 fermentləri KG-ni başqa ara birləşmə alfa-hidroksiqlutar turşusuna (2-HG) çevirir. Bədəndə 2-HG toplanması hüceyrə dövrləri üçün mühüm fermentləri pozub metabolizmi və, epigenetik tənzimləməni dəyişir, DNA təmir mexanizmini bloklayıb şişə töhfə verir. Histon və DNA-dan metil qruplarını götürən demetilazaları dayandırır, diferensiasiyanı pozur. Şişə töhfə verən, yeni damar yaranmasını sürətləndirir, azoksigenli mühitdə yaşamağı dəstəkləyən genləri fəallaşdırır.

IDH 1/2 mutasiyalı şişlər hansılardır?

IDH1 və IDH2 çox şişdə, xüsusilə 2-ci və 3-cü dərəcə astrositoma, oliqodendroqlioma, oliqoastrositoma, ikincili qlioblastoma, xondrosarkoma, angioimmunoblastik t-hüceyrəli limfoma, intrahepatik xolangiokarsinoma, kəskin miyeloid leykemiya, dəri xərçəngi, miyelodisplastik sindrom, miyeloproliferativ neoplazmalar, kolon və ağciyər xərçənglərində görülür.

• Öd yolu xərçəngində IDH hədəfli müalicələr fərq yaratdı
• İrəli mərhələ over (yumurtalıq) xərçəngi üçün IDH 1 hədəfinin əhəmiyyəti kəşf edildi

ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) təsdiqi alan IDH inhibitoru dərmanlar hansılardır?

Kəskin miyeloid leykemiya üçün təsdiqli IDH1 bloklayıcısı, ivosidenib (Tibsovo) və IDH2 bloklayıcısı, enasidenib istifadə edilir. Hər ikisi mutasiyanın yaratdığı 2-HG artımını hədəfləyib normal səviyyəyə endirir. Tibsovodan sonra çox görülən yan təsirlər yorğunluq, oynaq ağrısı, nizamsız ürəkdöyünmə, ishal, təngnəfəslik, öskürək və qəbizlikdir. Enasidenibdə ürəkbulanma, qusma, ishal və iştahanın azalmasıdır.

GBM zamanı IDH inhibitorları sınanıbmı? Nəticələr nədir?

IDH mutasiyalarının ikincili qlioblastomada yayğınlığı şiş yaranmasını tətiklədiyini düşündürür. Buna görə GBM üçün IDH basqılayıcı agentlər araşdırılır.

Yaponiyada DS-1001b adlı qan-beyin baryerini keçən IDH1 basqılayıcısı üçün, faza 1 klinik tədqiqatı aparılıb. Sonra 9 xəstənin 2-də kiçik yaxşılaşma, qalanlarda stabil gediş görülüb. Başqa tədqiqatda 29 xəstənin birində tam cavab, digərlərində cavabsızlıq olub.

New Yorkdakı başqa tədqiqatda, beyin şişi əməliyyatı ilə mümkün kütlə çıxarıldıqdan sonra IDH basqılayıcıları alanlarda 2-HG aşağı olub. Qrup aşağı 2-HG-nin kimyaterapiya və şüa alanlarda, həyat keyfiyyətini artırdığını bildirib.

Digər araşdırmalar, IDH mutasiyasının xəstəyə daha yaxşı proqnoz (nəticənin təxmini) verdiyini, fermenti basqılamağın şişi aqressivləşdirə biləcəyini qeyd edib. Buna görə DNA təmirində çalışan Poli (ADP-Riboza) Polimeraza (PARP) hədəflənib. IDH mutasiyaları qlioma hüceyrələrinin PARP inhibitoruna həssaslığını artırıb. Qan-beyin baryeri PARP inhibitorunun hədəfə çatmasına mane olduğundan GBM işləri başqalarından yavaş gedir. Lakin təcrübələrdə PARP basqılayıcıları GBM xəstələrini şüaya həssaslaşdırır.