ژن‌های حیاتی مرتبط با گلیوبلاستوما (GBM): IDH-1/2
در این مقاله
پژوهش‌ها نشان داده‌اند گلیوبلاستوما (GBM) در پیدایش و پیشرفت از عوامل ژنتیکی متعددی اثر می‌گیرد. یکی ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH) است. از کار ژن تا جایگاه درمان GBM را مرور می‌کنیم.
IDH 1/2 چیست؟
IDH 1 و 2 آنزیم متابولیک کدشده با ژن IDH 1 و 2 هستند . این آنزیم‌ها کارهای متفاوتی در سلول دارند؛ یکی از مهم‌ترین آن‌ها نقش در تولید انرژی در چرخه کربساست؛ فرایند شیمیایی مهمی که از غذا انرژی سلول زنده را می‌سازد.
مطالعات ژنتیکی نشان داده‌اند ژن‌های IDH1/2 در %70-80 گلیوم درجه پایین و بخش بزرگی از گلیوبلاستومای ثانویه دیده می‌شوند. این داده بُعد تازه‌ای به طبقه‌بندی داده: GBM با جهش IDH، معمولاً ثانویه، و GBM بدون جهش، شامل اولیه.
اثر سلولی جهش IDH 1/2 چیست؟
آلفاکتوگلوتارات (α-KG) در تولید انرژی کربس ساخته می‌شود. جهش کار IDH1/2 را تغییر می‌دهد و KG را به واسط آلفاهیدروکسی‌گلوتاریک‌اسید (2-HG) تبدیل می‌کند. انباشت 2-HG با اختلال آنزیم‌های چرخه سلولی متابولیسم و اپی‌ژنتیک را تغییر می‌دهد، ترمیم DNA را مسدود کرده و به تومور کمک می‌کند. همچنین اثر دِمتیلازهای حذف‌کننده متیل هیستون و DNA را متوقف و چرخه تمایز را مختل می‌کند. افزون بر این، رگ‌زایی تازه را تسریع می‌کند و ژن‌های پشتیبان بقای سلول در محیط کم‌اکسیژن را فعال می‌سازد.
تومورهای دارای IDH 1/2 کدام‌اند؟
IDH1 و IDH2 در بسیاری تومورها، به‌ویژه آستروسیتوم درجه 2 و 3، الیگودندروگلیوم، الیگوآستروسیتوم، GBM ثانویه، کندروسارکوم، لنفوم T آنژیوایمونوبلاستیک، کلانژیوکارسینوم داخل‌کبدی، لوسمی میلوئیدی حاد، پوست، میلودیسپلاستیک، میلوپرولیفراتیو، کولون و ریه دیده می‌شود.
کدام مهارکننده IDH تأیید FDA دارد؟
برای لوسمی میلوئیدی حاد مهارکننده IDH1 ایووسیدنیب (Tibsovo) و مهارکننده IDH2 اناسیدنیب مصرف می‌شود. سازوکار هر دو هدف‌گیری افزایش جهشی 2-HG، رفع اثر و بازگرداندن آن به سطح طبیعی است. در پژوهش‌ها شایع‌ترین عوارض Tibsovo خستگی، درد مفصل، ضربان نامنظم، اسهال، تنگی‌نفس، سرفه و یبوست است. اناسیـدنیب نیز تهوع، استفراغ، اسهال و کاهش اشتها ایجاد می‌کند.
آیا در GBM آزموده‌اند؟ نتیجه؟
چون جهش IDH در گلیوبلاستومای ثانویه فراوان دیده می‌شود، تصور می‌شود پیدایش تومور را تحریک می‌کند. بنابراین بررسی مهارکننده IDH برای بیماران GBM آغاز شده است.
در ژاپن DS-1001b مهارکننده IDH1 عبورکننده سد خون-مغز در کارآزمایی فاز 1 انجام شد. پس از درمان از 9 بیمار 2 نفر واکنش کوچک بهبود و بقیه پیشرفت پایدار داشتند. در مطالعه دیگری از 29 نفر یک پاسخ کامل و در دیگران هیچ پاسخ دیده نشد.
مطالعه نیویورک پس از عمل تومور مغز و برداشت بیشترین توده ممکن، با مهارکننده IDH کاهش 2-HG دید. گروه گفت 2-HG کمتر در دریافت‌کننده شیمی و پرتو کیفیت زندگی را بهتر می‌کند.
دیگر پژوهش‌ها می‌گویند جهش IDH پیش‌آگهی بهتر (پیش‌بینی نتیجه بیماری) می‌دهد؛ پس خاموش‌کردن آن شاید تهاجم را زیاد کند. بنابراین هدف مهاری تازه، پروتئین ترمیم DNA یعنی پلی (ADP-Riboz) پلی‌مراز (PARP) شد. جهش آنزیم IDH حساسیت گلیوم به مهار PARP را زیاد می‌کند. سد خون-مغز مانع رسیدن مهارکننده PARP به هدف است؛ پس پژوهش GBM مانند دیگر سرطان‌ها سریع نیست. اما آزمایش‌ها نشان داده استفاده مهارکننده PARP بیمار GBM را به پرتودرمانی حساس می‌کند.
منابع
Wild-type and mutated IDH1/2 enzymes and therapy responses. Oncogene 37, 1949–1960 (2018).
Kaminska, B., Czapski, B., Guzik, R., Król, S. K., & Gielniewski, B.
Consequences of IDH1/2 Mutations in Gliomas and an Assessment of Inhibitors Targeting Mutated IDH Proteins.
Molecules 2019 (Basel, Switzerland)
Waitkus MS, Diplas BH, Yan H.
Biological role and therapeutic potential of IDH mutations in cancer.
Cancer Cell 2018.
IDH inhibitors target common glioma mutation.
Cancer Discov. 2018.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.