Wichtige Glioblastomgene: IDH-1/2

Untersuchungen zeigen, dass bei der Entstehung und dem Fortschreiten des Glioblastoms (GBM) viele genetische Faktoren mitwirken. Dazu gehört das Gen für Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) . Wir beschreiben kurz seine Funktion und Bedeutung für die GBM-Behandlung.

Was ist IDH 1/2?

IDH 1 und 2 sind von den Genen IDH 1 und 2 kodierte Stoffwechselenzyme. Sie besitzen viele Zellfunktionen, insbesondere im energieliefernden Krebszyklus, einem wichtigen chemischen Prozess zur Energiegewinnung aus Nährstoffen.

Genetische Studien fanden IDH1/2-Gene in %70-80 der niedriggradigen Gliome und einem Großteil sekundärer Glioblastome. Dadurch wurde GBM neu in IDH-mutiertes, meist sekundäres, und IDH-unmutiertes, meist primäres GBM unterteilt.

Welche Zellwirkungen haben IDH-1/2-Mutationen?

Alpha-Ketoglutarat (α-KG) entsteht bei der Energiegewinnung im Krebszyklus. Durch Mutation veränderte IDH1/2-Enzyme wandeln KG in die Zwischenverbindung Alpha-Hydroxyglutarsäure (2-HG) um. Die Ansammlung von 2-HG stört für Zellzyklen wichtige Enzyme und verändert Stoffwechsel und epigenetische Regulation. Sie blockiert DNA-Reparatur- mechanismen und fördert so Tumorbildung. Auch Demethylasen, die Methylgruppen von Histonen und DNA entfernen, werden gehemmt, die Zelldifferenzierung wird gestört. Zusätzlich beschleunigt sie die tumorunterstützende Gefäßneubildung und aktiviert Gene, die Überleben bei Sauerstoffmangel ermöglichen.

Welche Tumoren besitzen IDH-1/2-Mutationen?

IDH1- und IDH2-Mutationen finden sich in vielen Tumoren, besonders Astrozytomen des Grades 2 und 3, Oligodendrogliomen, Oligoastrozytomen, sekundären Glioblastomen, Chondrosarkomen, angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphomen, intrahepatischen Cholangiokarzinomen, akuten myeloischen Leukämien, Hautkrebs, myelodysplastischen Syndromen, myeloproliferativen Neoplasien sowie Kolon- und Lungenkrebs.

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Welche IDH-Hemmer besitzen eine FDA-Zulassung?

Bei akuter myeloischer Leukämie werden der zugelassene IDH1-Hemmer Ivosidenib (Tibsovo) und der IDH2-Hemmer Enasidenib eingesetzt. Beide richten sich gegen den mutationsbedingten 2-HG-Anstieg und normalisieren ihn. Unter Tibsovo sind Müdigkeit, Gelenkschmerzen, unregelmäßiger Herzschlag, Durchfall, Atemnot, Husten und Verstopfung am häufigsten. Enasidenib kann Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitminderung verursachen.

Wurden IDH-Hemmer bei GBM getestet? Welche Ergebnisse gibt es?

Die häufigen IDH-Mutationen bei sekundären Glioblastomen gelten als möglicher Auslöser. Deshalb werden hemmende Wirkstoffe für GBM untersucht.

In Japan wurde für DS-1001b, einen die Blut-Hirn-Schranke überwindenden IDH1-Hemmer, eine klinische Phase-1-Studie durchgeführt. Von 9 Patienten zeigten 2 geringe Verbesserungszeichen, die übrigen einen stabilen Verlauf. In einer weiteren Studie mit 29 Patienten zeigte einer ein vollständiges Ansprechen, die anderen keines.

In einer weiteren New Yorker Studie nach Hirntumoroperation und größtmöglicher Tumorentfernung hatten mit IDH-Hemmern behandelte Patienten niedrigere 2-HG-Werte. Dem Team zufolge verbesserte niedriges 2-HG bei Chemo- und Strahlentherapie die Lebensqualität der Patienten.

Weitere Studien ergaben, dass eine IDH-Mutation mit besserer Prognose verbunden ist , also günstigeren Krankheitsaussichten. Daher könnte Enzymhemmung den Tumor aggressiver machen. Als alternatives Ziel wurde das DNA-Reparaturprotein Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) untersucht. IDH-Mutationen machen Gliomzellen empfindlicher für PARP-Hemmer. Die Blut-Hirn-Schranke behindert deren Zugang, weshalb GBM-Studien langsamer vorankommen als bei anderen Krebsarten. Experimente zeigen jedoch eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit von GBM-Patienten durch PARP-Hemmer.