Gene esențiale asociate glioblastomului (GBM): IDH-1/2

Cercetările au arătat că glioblastomul (GBM), în apariția și evoluția sa, este influențat de numeroși factori genetici. Una dintre aceste gene este gena izocitrat-dehidrogenazei (IDH). În acest articol vom prezenta pe scurt funcțiile genei IDH, apoi locul său în tratamentul GBM.

Ce sunt IDH 1/2?

IDH 1 și 2 sunt enzime metabolice codificate de genele IDH 1 și 2. Aceste enzime au numeroase funcții în celulă, una dintre cele mai importante fiind rolul lor în producerea energiei, în ciclul Krebs. Acest ciclu este un proces chimic important care permite celulelor vii să obțină energie din nutrienți.

Studiile genetice au arătat că genele IDH1/2 sunt observate în 70-80% dintre glioamele de grad scăzut și într-o mare parte a glioblastoamelor secundare. Aceste date au adăugat o nouă dimensiune clasificării GBM, împărțindu-l în două clase: GBM cu mutație IDH, care reprezintă de obicei glioblastoamele secundare, și GBM fără mutație IDH, care include glioblastoamele primare.

Care sunt efectele mutațiilor IDH 1/2 la nivel celular?

Alfa-cetoglutaratul (α-KG) este un compus produs în ciclul Krebs în timpul producerii energiei. Mutația modifică funcția enzimelor IDH1/2, determinând transformarea KG într-un alt compus intermediar, acidul alfa-hidroxiglutaric (2-HG). Acumularea de 2-HG în organism modifică metabolismul celular și reglarea epigenetică prin perturbarea funcțiilor unor enzime importante pentru ciclurile celulare; reparării ADN-ului îi blochează mecanismul și contribuie astfel la formarea tumorii. De asemenea, oprește acțiunea enzimelor demetilaze, care îndepărtează grupările metil de pe histone și ADN, și perturbă ciclul diferențierii celulare. În plus, accelerează formarea de vase sanguine noi, care contribuie la apariția tumorii, și activează genele care susțin supraviețuirea celulelor într-un mediu sărac în oxigen.

În ce tumori sunt depistate mutații IDH 1/2?

Deși mutațiile IDH1 și IDH2 se găsesc în numeroase tumori, ele sunt întâlnite în special în astrocitoame de gradele 2 și 3, oligodendroglioame, oligoastrocitoame, glioblastoame secundare, condrosarcoame, limfoame angioimunoblastice cu celule T, colangiocarcinoame intrahepatice, leucemii mieloide acute, cancere cutanate, sindroame mielodisplazice, neoplasme mieloproliferative și cancere de colon și plămân.

• Tratamentele care țintesc IDH au făcut diferența în cancerul căilor biliare
• A fost descoperită importanța țintei IDH 1 pentru cancerul ovarian avansat

Ce inhibitori IDH au primit aprobarea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA)?

Pentru leucemia mieloidă acută sunt utilizați agentul care blochează IDH1, ivosidenib (Tibsovo) , și agentul care blochează IDH2, enasidenib. Mecanismul de bază al ambelor medicamente este țintirea creșterii nivelului de 2-HG produse de mutație și eliminarea acestui efect, aducând nivelurile la normal. Cercetările au arătat că reacțiile adverse cel mai frecvent observate după utilizarea Tibsovo sunt oboseala, durerile articulare, bătăile neregulate ale inimii, diareea, lipsa de aer, tusea și constipația. Reacțiile adverse apărute după utilizarea enasidenib sunt greața, vărsăturile, diareea și scăderea poftei de mâncare.

Au fost testați inhibitorii IDH în GBM? Care sunt rezultatele?

Deoarece mutațiile IDH sunt observate frecvent în glioblastoamele secundare, se consideră că declanșează formarea tumorii. Din acest motiv, au început să fie studiați agenți care inhibă IDH pentru utilizarea la pacienții cu GBM.

În Japonia a fost realizat, pentru agentul inhibitor IDH1 numit DS-1001b, care poate traversa bariera hematoencefalică și ajunge în regiunea-țintă, un studiu clinic de fază 1. După tratament s-a observat că 2 dintre cei 9 pacienți au avut răspunsuri minore în direcția ameliorării, în timp ce restul grupului a avut o evoluție stabilă. Într-un alt studiu, unul dintre cei 29 de pacienți a avut un răspuns complet, iar ceilalți nu au răspuns.

Într-un alt studiu, desfășurat la New York, după operația pentru tumora cerebrală și îndepărtarea unei cantități cât mai mari din masa tumorală, s-au observat niveluri mai scăzute de 2-HG la pacienții care au primit agenți inhibitori IDH. Aceeași echipă a precizat că nivelul scăzut de 2-HG a crescut, la pacienții tratați prin chimioterapie și radioterapie, calitatea vieții.

Alte cercetări au arătat că prezența unei mutații IDH asigură un prognostic mai bun pentru pacienți , adică o predicție mai bună a rezultatului bolii; de aceea, s-a remarcat că inhibarea enzimei cu agenți inhibitori ar putea face tumora mai agresivă. Din acest motiv, proteina poli(ADP-riboză) polimerază (PARP), implicată în mecanismul reparării ADN-ului, a fost aleasă ca o nouă țintă pentru inhibare. S-a observat că mutațiile enzimelor IDH cresc sensibilitatea celulelor de gliom la agenții inhibitori PARP. Deoarece bariera hematoencefalică împiedică ajungerea inhibitorilor PARP la regiunea-țintă, studiile privind GBM nu avansează la fel de repede ca cele asupra altor cancere. Totuși, în experimente, utilizarea inhibitorilor PARP sensibilizează pacienții cu GBM la radioterapie.