Критические гены, связанные с глиобластомой (GBM): IDH-1/2

Исследования показали, что глиобластома (GBM) возникает и прогрессирует под влиянием многих генетических факторов. Один из этих генов — изоцитратдегидрогеназа (IDH) . В этой статье, начиная с функций гена IDH, кратко рассмотрим его место в лечении GBM.

Что такое IDH 1/2?

IDH 1 и 2 — метаболические ферменты, кодируемые генами IDH 1 и 2. Эти ферменты выполняют в клетке много разных функций; одна из важнейших — их место в участвующем в выработке энергии цикле Krebs. Этот цикл — важный химический процесс, позволяющий живым клеткам получать энергию из питательных веществ.

Генетические исследования установили наличие генов IDH1/2 в %70-80 глиом низкой степени и в значительной части вторичных глиобластом. Эти данные придали классификации GBM новое измерение, разделив ее на два класса: GBM с мутацией IDH (обычно представляющую вторичные GBM) и GBM без мутации IDH (включающую первичные GBM).

Каковы клеточные эффекты мутаций IDH 1/2?

Альфа-кетоглутарат (α-KG) — соединение, образующееся в цикле Krebs при выработке энергии. Мутация изменяет функцию ферментов IDH1/2, что приводит к превращению KG в другое промежуточное соединение — альфа-гидроксиглутаровую кислоту (2-HG). Накопление 2-HG в организме нарушает функции ферментов, важных для клеточных циклов, изменяя клеточный метаболизм и эпигенетические регуляторные процессы, восстановление ДНК блокирует его механизм и способствует образованию опухоли. Оно также останавливает действие деметилаз, удаляющих метильные группы из гистонов и ДНК, и нарушает цикл клеточной дифференцировки. Кроме того, способствующее образованию опухоли образование новых сосудов ускоряет и активирует гены, поддерживающие жизнь клеток в среде с низким содержанием кислорода.

В каких опухолях выявляют мутацию IDH 1/2?

Мутации IDH1 и IDH2 встречаются во многих опухолях, особенно в астроцитомах степени 2 и 3, олигодендроглиомах, олигоастроцитомах, вторичных глиобластомах, хондросаркомах, ангиоиммунобластных t-клеточных лимфомах, внутрипеченочных холангиокарциномах, острых миелоидных лейкозах, раке кожи, миелодиспластических синдромах, миелопролиферативных новообразованиях, раке толстой кишки и легкого.

• Терапия, направленная на IDH, дала отличия при раке желчных путей
• Открыто значение мишени IDH 1 при распространенном раке яичников (овариальном раке)

Какие ингибиторы IDH одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)?

При остром миелоидном лейкозе применяется одобренный блокирующий IDH1 агент ивосидениб (Tibsovo) и блокирующий IDH2 энасидениб . Основной механизм обоих препаратов — воздействовать на вызванное мутацией повышение 2-HG и устранить его, возвращая к нормальному уровню. Согласно исследованиям, наиболее частые побочные эффекты Tibsovo у пациентов — утомляемость, боли в суставах, нерегулярное сердцебиение, диарея, одышка, кашель и запор. Побочные эффекты энасидениба — тошнота, рвота, диарея и снижение аппетита.

Проверяли ли ингибиторы IDH при GBM? Каковы результаты?

Поскольку мутации IDH часто наблюдаются при вторичных глиобластомах, предполагается, что они провоцируют образование опухоли. Поэтому началось изучение подавляющих IDH агентов для пациентов с GBM.

В Японии для агента DS-1001b, проходящего гематоэнцефалический барьер и достигающего целевой области, подавляющего IDH1, клиническое исследование фазы 1 было проведено. После лечения среди 9 пациентов у 2 наблюдались небольшие ответы в сторону улучшения, а у остальных — стабильное течение. В другом исследовании среди 29 пациентов у одного был полный ответ, у остальных ответа не получено.

В другом исследовании в Нью-Йорке операция по поводу опухоли мозга после удаления максимально возможной опухолевой массы у получавших подавляющие IDH агенты наблюдался более низкий уровень 2-HG. Та же команда сообщила, что низкий уровень 2-HG у пациентов, получающих химиотерапию и радиотерапию, качество жизни повышал.

Другие исследования отмечают, что наличие мутации IDH обеспечивает пациентам лучший прогноз (предсказание исхода заболевания), поэтому подавление фермента ингибирующими агентами может сделать опухоль агрессивнее. В связи с этим как новая мишень ингибирования выбран участвующий в восстановлении ДНК белок поли(ADP-рибоза)-полимераза (PARP). Наблюдалось, что мутации ферментов IDH увеличивают чувствительность клеток глиомы к подавляющему PARP агенту. Поскольку гематоэнцефалический барьер мешает ингибиторам PARP достигать целевой области, исследования GBM продвигаются не так быстро, как при других видах рака. Однако в экспериментах применение подавляющих PARP агентов повышает чувствительность пациентов с GBM к радиотерапии.