გლიობლასტომასთან (GBM) დაკავშირებული მნიშვნელოვანი გენები: IDH-1/2
ამ სტატიაში
კვლევებმა აჩვენა, რომ გლიობლასტომის (GBM) წარმოქმნასა და პროგრესირებაში მრავალი გენეტიკური ფაქტორი მოქმედებს. ერთ-ერთი ასეთი გენია იზოციტრატდეჰიდროგენაზის (IDH) გენი. ამ სტატიაში მოკლედ განვიხილავთ მის ფუნქციებსა და GBM-ის მკურნალობაში ადგილს.
რა არის IDH 1/2?
IDH 1 და 2 მეტაბოლური ფერმენტებია, რომლებსაც IDH 1 და 2 გენები კოდირებს. მათ უჯრედში მრავალი ფუნქცია აქვთ; ერთ-ერთი უმთავრესია ენერგიის წარმოქმნაში მონაწილე კრებსის ციკლში მათი როლი. ეს მნიშვნელოვანი ქიმიური პროცესი ცოცხალ უჯრედს საკვებიდან ენერგიის მიღების საშუალებას აძლევს.
გენეტიკური კვლევებით დადგინდა, რომ IDH1/2 გენები დაბალი ხარისხის გლიომების %70-80-სა და მეორეული გლიობლასტომების დიდ ნაწილში გვხვდება. ამ მონაცემებმა GBM-ის კლასიფიკაციას ახალი განზომილება შესძინა და ორ ჯგუფად დაყო: IDH-მუტირებული GBM (ჩვეულებრივ, მეორეული GBM) და IDH-მუტაციის გარეშე GBM (პირველადი GBM).
როგორია IDH 1/2 მუტაციების გავლენა უჯრედულ დონეზე?
ალფა-კეტოგლუტარატი (α-KG) კრებსის ციკლში ენერგიის წარმოქმნისას შექმნილი ნაერთია. მუტაციის შედეგად ფუნქციაშეცვლილი IDH1/2 ფერმენტები KG-ს სხვა შუალედურ ნაერთად, ალფა-ჰიდროქსიგლუტარის მჟავად (2-HG) გარდაქმნის. ორგანიზმში 2-HG-ის დაგროვება უჯრედული ციკლებისთვის მნიშვნელოვანი ფერმენტების ფუნქციას არღვევს, ცვლის მეტაბოლიზმსა და ეპიგენეტიკურ რეგულაციას და დნმ-ის აღდგენის მექანიზმის ბლოკირებით სიმსივნის წარმოქმნას უწყობს ხელს. ასევე თრგუნავს ჰისტონებიდან და დნმ-დან მეთილის ჯგუფების მომცილებელ დემეთილაზებს და უჯრედული დიფერენცირების ციკლს არღვევს. ამასთან, აჩქარებს სიმსივნის ხელშემწყობ ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნას და ააქტიურებს გენებს, რომლებიც დაბალჟანგბადიან გარემოში უჯრედის სიცოცხლეს უწყობს ხელს.
რომელ სიმსივნეებში გვხვდება IDH 1/2 მუტაცია?
IDH1 და IDH2 მუტაციები მრავალ სიმსივნეშია, განსაკუთრებით 2. და 3. ხარისხის ასტროციტომებში, ოლიგოდენდროგლიომებში, ოლიგოასტროციტომებში, მეორეულ გლიობლასტომებში, ქონდროსარკომებში, ანგიოიმუნობლასტურ T-უჯრედულ ლიმფომებში, ღვიძლშიდა ქოლანგიოკარცინომებში, მწვავე მიელოიდურ ლეიკემიებში, კანის კიბოებში, მიელოდისპლაზიურ სინდრომებში, მიელოპროლიფერაციულ ნეოპლაზმებში, კოლონისა და ფილტვის კიბოებში.
- სანაღვლე გზების კიბოში IDH-მიზნობრივმა მკურნალობამ განსხვავებული შედეგი მოიტანა
- შორსწასული საკვერცხის (ოვარიული) კიბოსთვის IDH 1 სამიზნის მნიშვნელობა აღმოაჩინეს
რომელი IDH ინჰიბიტორებია აშშ-ის სურსათისა და წამლის სააგენტოს (FDA) მიერ დამტკიცებული?
მწვავე მიელოიდური ლეიკემიისთვის გამოიყენება დამტკიცებული IDH1 ბლოკატორი ივოსიდენიბი (Tibsovo) და IDH2 ბლოკატორი ენასიდენიბი . ორივე წამლის მთავარი მექანიზმია მუტაციით გამოწვეული 2-HG-ის მატების სამიზნედ არჩევა და ეფექტის მოცილებით ნორმალურ დონემდე დაბრუნება. კვლევებში Tibsovo-ს ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენებია დაღლილობა, სახსრების ტკივილი, არარეგულარული გულისცემა, დიარეა, ქოშინი, ხველა და შეკრულობა. ენასიდენიბის გვერდითი მოვლენებია გულისრევა, ღებინება, დიარეა და მადის დაქვეითება.
შემოწმდა თუ არა IDH ინჰიბიტორები GBM-ში? რა შედეგები აქვს?
მეორეულ გლიობლასტომებში IDH მუტაციების სიხშირის გამო მიიჩნევა, რომ ისინი სიმსივნის წარმოქმნას იწვევს. ამიტომ GBM პაციენტებისთვის IDH დამთრგუნველი აგენტების კვლევა დაიწყო.
იაპონიაში DS-1001b სახელწოდების, ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადამლახველი და სამიზნემდე მიმავალი IDH1 ინჰიბიტორისთვის 1 ფაზის კლინიკური კვლევა ჩატარდა. მკურნალობის შემდეგ 9 პაციენტიდან 2-ს გაუმჯობესების მცირე პასუხი ჰქონდა, დანარჩენებში კი სტაბილური პროგრესირება დაფიქსირდა. სხვა კვლევაში 29 პაციენტიდან ერთს სრული პასუხი ჰქონდა, დანარჩენებში პასუხი არ მიღებულა.
ნიუ-იორკში ჩატარებულ სხვა კვლევაში, ტვინის სიმსივნის ოპერაციით შესაძლო მასის მოცილების შემდეგ IDH ინჰიბიტორების მიმღებ პაციენტებში 2-HG-ის დაბალი დონე აღინიშნა. იმავე გუნდმა აღნიშნა, რომ დაბალი 2-HG ქიმიოთერაპიისა და დასხივების მიმღებებში ცხოვრების ხარისხს აუმჯობესებდა.
სხვა კვლევების მიხედვით, IDH მუტაცია პაციენტისთვის უკეთეს პროგნოზს (დაავადების შედეგის წინასწარმეტყველებას) იძლევა, ამიტომ ფერმენტის ინჰიბიტორებით გაჩუმებამ სიმსივნე შეიძლება უფრო აგრესიული გახადოს. ამის გამო ახალ სამიზნედ დნმ-ის აღდგენის მონაწილე პოლი(ADP-რიბოზა) პოლიმერაზის (PARP) ცილა აირჩიეს. დაფიქსირდა, რომ IDH ფერმენტების მუტაციები გლიომის უჯრედების PARP ინჰიბიტორებისადმი მგრძნობელობას ზრდის. ჰემატოენცეფალური ბარიერი PARP ინჰიბიტორების სამიზნემდე მიღწევას აფერხებს, ამიტომ GBM კვლევები სხვა კიბოების მსგავსად სწრაფად ვერ მიდის. თუმცა ექსპერიმენტებში PARP ინჰიბიტორები GBM პაციენტებს დასხივებისადმი მგრძნობიარეს ხდის.
წყაროები
Wild-type and mutated IDH1/2 enzymes and therapy responses. Oncogene 37, 1949–1960 (2018).
Kaminska, B., Czapski, B., Guzik, R., Król, S. K., & Gielniewski, B.
Consequences of IDH1/2 Mutations in Gliomas and an Assessment of Inhibitors Targeting Mutated IDH Proteins.
Molecules 2019 (Basel, Switzerland)
Waitkus MS, Diplas BH, Yan H.
Biological role and therapeutic potential of IDH mutations in cancer.
Cancer Cell 2018.
IDH inhibitors target common glioma mutation.
Cancer Discov. 2018.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.