Beyin şişi üçün yeni hədəfli dərman – vorasidenib ASCO 2023-də diqqət çəkdi

Beyin şişləri Türkiyədə hər il 6 mindən çox yeni hal ilə ən çox rast gəlinən 12-ci xərçəng növüdür. Bu şişlərin 30-35%-i glioma adlanan növdür. Gliomalar beynin dəstəkləyici toxuma hüceyrələrindən, yəni qlial hüceyrələrdən yaranan beyin şişləridir. Hər yaşda rast gəlinsə də, daha çox yetkinlərdə olur. Gliomaların müxtəlif növləri var və adətən hüceyrə növünə, yerləşməsinə və dərəcəsinə (yəni nə qədər sürətlə böyüyüb yayıldığına) görə təsnif olunur. Əlamətləri və müalicəyə cavabları xeyli dəyişə bilər. Standart müalicə yanaşmalarına adətən cərrahiyyə, şüa müalicəsi və kimyaterapiya daxildir.

Bu şişlər dərəcələrinə görə ifadə olunur və dərəcələndirmə böyümə və yayılma sürətindən asılıdır. Gliomanın dörd fərqli dərəcəsi var:

1. I dərəcə (aşağı dərəcəli): bu şişlər ən az aqressiv olanlardır. Daha yavaş böyüyür və daha aydın sərhədləri olur; bu da cərrahların onları daha asan çıxarmasına imkan verir. I dərəcəli gliomalara adətən uşaqlarda rast gəlinir.

2. II dərəcə: bu şişlər də aşağı dərəcəli sayılsa da, bir qədər daha sürətlə böyüyür və sərhədləri daha az aydındır. Həmçinin zamanla daha yüksək dərəcəli şişlərə çevrilməyə meyillidir.

3. III dərəcə: bu şişlər yüksək dərəcəli və daha aqressivdir. Sürətlə böyüyür və ətrafdakı normal beyin toxumasına yayılır.

4. IV dərəcə (glioblastoma): bu şişlər ən aqressiv və ən sürətlə böyüyən gliomalardır. GBM və ya GMB-IV də adlanır. Ətraf beyin toxumasına sürətlə yayılır və adətən müalicəyə davamlıdır.

Dərəcələndirmə ilə yanaşı gliomaların biologiyası barədə ən mühüm məlumatı bizə IDH mutasiya statusu verir.

İzositrat dehidrogenaza (IDH) fermenti normal hüceyrə metabolizmində mühüm rol oynayır. İki əsas növü var: IDH1 və IDH2. Bu fermentlərin genlərində yaranan mutasiyalar xüsusilə beyin şişlərində və müəyyən leykoz növlərində geniş yayılıb.

IDH1 genindəki mutasiyalara xüsusilə aşağı dərəcəli gliomalar və ikincili glioblastomalar kimi beyin şişlərinin böyük hissəsində tez-tez rast gəlinir. IDH2 genindəki mutasiyalar daha az yayılıb və adətən IDH1 mutasiyalarından daha aşağı tezlikdə olur.

Məsələn, 2-ci dərəcəli gliomaların təxminən 80%-ində IDH1 mutasiyaları olduğu halda, IDH2 mutasiyaları yalnız təxminən 4%-də rast gəlinir. Bu, IDH1/2 mutasiyalarının beyin şişlərinin genetik xüsusiyyətlərinin anlaşılmasında mühüm rol oynadığını və potensial müalicə hədəfi olduğunu göstərir. Şişlərdə IDH mutasiya statusu immunohistokimyəvi (IHK), PCR (polimeraza zəncir reaksiyası) və ya NSG (geniş genomik sekvensləmə) üsulları ilə test edilə bilər.

Bu baxımdan IDH1 və IDH2 mutasiyası daşıyan müəyyən glioma növü olan xəstələr üçün ağızdan qəbul edilən hədəfli dərman vorasidenib böyük ümid ola bilər. Bu dərman daha çox yan təsiri olan kimyaterapiya və şüa müalicəsinin əvəzinə istifadə oluna biləcək seçimdir.

Təsir mexanizmi

Vorasidenib IDH1 və IDH2 fermentlərinin ikili inhibitorudur. Normalda bu fermentlər enerji istehsalına kömək edən metabolit izositratı alfa-ketoqlutarata (α-KG) çevirir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələrində fermentlər mutasiyaya uğraya və α-KG əvəzinə 2-hidroksiqlutarat (2-HG) yarada bilər; bu da hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə və bölünməsinə səbəb olur. Vorasidenib mutasiyalı fermentlərin fəaliyyətini basdıraraq 2-HG istehsalını azaldır və beləliklə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və bölünməsini dayandıra bilər.

2-ci dərəcəli gliomalar üçün ilk potensial hədəfli dərman

INDIGO adlı faza 3 klinik tədqiqat vorasidenibin effektivliyini qiymətləndirib. Tədqiqat Şimali Amerika, Avropa və Yaxın Şərqdə 77 mərkəzdə 331 xəstəni əhatə edib.

Tədqiqat 4 İyunda ASCO 2023 Konqresində təqdim olunub və eyni zamanda NEJM jurnalında dərc edilib.

• Xəstələrin yaşı 12 ilə 80 arasında olub və xəstəlikləri IDH1 və ya IDH2 mutasiyalı, təkrarlayan və ya müalicədən sonra qalan 2-ci dərəcəli oliqodendroqlioma və ya astrositoma kimi müəyyən edilib.
• Klinik tədqiqat zamanı xəstələr 28 günlük dövrlərlə gündəlik 40 mg vorasidenib və ya plasebo almaq üçün təsadüfi qruplara bölünüb. Sentyabr 2022 məlumat kəsimi zamanı tədqiqatda iştirak edən 331 xəstənin 226-sı (68,3%) müalicəni davam etdirirdi.
• Tədqiqatın nəticəsinə görə, vorasidenib alan xəstələrdə median proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım (PFS) müddəti 27,7 ay olduğu halda, plasebo alan xəstələrdə bu müddət 11,1 ay olub. Bu, vorasidenib istifadə edən xəstələrin xəstəliklərinin irəliləməsini plasebo alanlarla müqayisədə orta hesabla 16,6 ay daha uzun müddət əngəlləyə bildiyini göstərir. Həmçinin vorasidenib ilə xəstəliyin irəliləməsi və ya ölüm riski plasebo ilə müqayisədə 61% azalıb (hazard nisbəti 0,39, P < 0,0001).

• Vorasidenibin tez-tez rast gəlinən yan təsirləri arasında qaraciyər fermentlərinin artması, yorğunluq, baş ağrısı, ishal və ürəkbulanma var. Vorasidenib qrupunda 9,6% səviyyəsində, plasebo qrupunda isə müşahidə olunmayan 3 və ya 4-cü dərəcəli alanin aminotransferaza artımı qeydə alınıb.

Nəticədə vorasidenib şişin irəliləmə riskini 61% azaltma potensialı olan, ağızdan qəbul edilən hədəfli müalicə təqdim edir. Bu, xəstəliyin müalicə yanaşmasını əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə biləcək aydın effektivlik göstəricisidir.

Bu dərmanın xəstələrin həyat keyfiyyətini qoruyaraq diffuz gliomanın təbii gedişini dəyişmək potensialına malik olduğu bildirilir. Bu, IDH-mutant 3-cü dərəcəli glioması və erkən irəliləmə riski yüksək olan IDH-mutant 2-ci dərəcəli şişləri olan xəstələr üçün ümid ola bilər.

Nəticədə ağızdan qəbul edilən bu yeni dərman vorasidenib beyin şişlərinə qarşı mübarizədə mühüm irəliləyiş təqdim edir. Tədqiqatçılar dərmanın effektivliyini və təhlükəsizliyini sənədləşdirməyə davam etdikcə onun geniş istifadəsi üçün tənzimləyici təsdiq əldə oluna bilər. Bu müalicə strategiyası müalicə mənzərəsini dəyişmək və glioma xəstələrinin həyat keyfiyyətini qorumaq potensialı olan ümidi təmsil edir.