Un nou medicament țintit pentru tumorile cerebrale: vorasidenib a atras atenția la ASCO 2023

Tumorile cerebrale ocupă locul 12 între tipurile de cancer în Turcia, cu peste 6 mii de cazuri noi anual. Dintre aceste tumori, 30-35% sunt glioame. Glioamele sunt tumori cerebrale care provin din celulele de susținere ale creierului, numite celule gliale. Pot apărea la orice vârstă, dar sunt întâlnite mai ales la adulți. Există diferite tipuri de glioame, clasificate de obicei după tipul celular, localizare și grad, adică viteza cu care cresc și se răspândesc. Simptomele și răspunsul la tratament pot varia considerabil. Abordările terapeutice standard includ, de regulă, intervenția chirurgicală, radioterapia și chimioterapia.

Aceste tumori sunt descrise prin grade, stabilite în funcție de viteza de creștere și răspândire. Există patru grade diferite de gliom:

1. Gradul I (grad scăzut): Aceste tumori sunt cele mai puțin agresive. Cresc mai lent și au limite mai bine definite, ceea ce permite chirurgilor să le îndepărteze mai ușor. Glioamele de gradul I apar de obicei la copii.

2. Gradul II: Aceste tumori sunt considerate tot de grad scăzut, dar cresc ceva mai repede și au limite mai puțin clare. În plus, tind să se transforme în timp în tumori de grad mai înalt.

3. Gradul III: Aceste tumori sunt de grad înalt și mai agresive. Cresc rapid și se răspândesc în țesutul cerebral normal din jur.

4. Gradul IV (glioblastom): Aceste tumori sunt cele mai agresive glioame și cele cu cea mai rapidă creștere. Sunt numite și GBM sau GMB-IV. Se răspândesc rapid în țesutul cerebral din jur și sunt adesea rezistente la tratament.

Pe lângă grad, cel mai important indicator al biologiei glioamelor este statusul mutațional IDH.

Enzima izocitrat dehidrogenază (IDH) are un rol important în metabolismul celular normal. Există două tipuri principale: IDH1 și IDH2. La nivelul genelor acestor enzime, mutațiile sunt frecvente mai ales în tumorile cerebrale și în anumite tipuri de leucemie.

Mutațiile genei IDH1 sunt întâlnite frecvent într-o mare parte a tumorilor cerebrale, în special în glioamele de grad scăzut și glioblastoamele secundare. Mutațiile genei IDH2 sunt mai puțin frecvente și apar, în general, mai rar decât mutațiile IDH1.

De exemplu, mutațiile IDH1 sunt prezente în aproximativ 80% dintre glioamele de gradul 2, în timp ce mutațiile IDH2 apar doar în aproximativ 4%. Aceasta arată că mutațiile IDH1/2 au un rol important în înțelegerea caracteristicilor genetice ale tumorilor cerebrale și pot constitui ținte terapeutice. Statusul mutațional IDH al tumorilor poate fi testat prin imunohistochimie (IHK), PCR (reacție de polimerizare în lanț) sau NSG (secvențiere genomică extinsă).

În acest context, pentru pacienții cu un anumit tip de gliom care poartă mutații IDH1 și IDH2, un medicament țintit administrat oral, vorasidenib, ar putea reprezenta o mare speranță. Acest medicament este o opțiune care ar putea înlocui chimioterapia și radioterapia, asociate cu mai multe reacții adverse.

Mecanismul de acțiune

Vorasidenib este un inhibitor dual al enzimelor IDH1 și IDH2. În mod normal, acestea transformă izocitratul, un metabolit care contribuie la producerea energiei în organism, în alfa-cetoglutarat (α-KG). În unele celule canceroase, însă, enzimele pot suferi mutații și pot produce 2-hidroxiglutarat (2-HG) în loc de α-KG, ceea ce determină creșterea și diviziunea necontrolată a celulelor. Inhibând activitatea acestor enzime mutante, vorasidenib reduce producerea de 2-HG și poate astfel opri creșterea și diviziunea celulelor canceroase.

Primul potențial medicament țintit pentru glioamele de gradul 2

INDIGO este un studiu clinic de fază 3 care a evaluat eficacitatea vorasidenibului. Studiul a inclus 331 de pacienți din 77 de centre din America de Nord, Europa și Orientul Mijlociu.

Studiul a fost prezentat pe 4 iunie la Congresul ASCO 2023 și publicat simultan în revista NEJM.

• Pacienții aveau între 12 și 80 de ani, iar boala lor era definită ca oligodendrogliom sau astrocitom de gradul 2, recidivat ori rămas după tratament, cu mutație IDH1 sau IDH2.
• În cadrul studiului clinic, pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi zilnic 40 mg de vorasidenib sau placebo, în cicluri de 28 de zile. La data-limită pentru colectarea datelor, în septembrie 2022, 226 dintre cei 331 de participanți (68,3%) continuau tratamentul.
• Potrivit rezultatelor studiului, la pacienții care au primit vorasidenib, mediana supraviețuirii fără progresie (PFS) a fost de 27,7 luni, comparativ cu 11,1 luni la pacienții care au primit placebo. Aceasta arată că pacienții care au utilizat vorasidenib au putut împiedica progresia bolii, în medie, cu 16,6 luni mai mult decât cei care au primit placebo. În plus, riscul de progresie sau de deces a fost cu 61% mai mic cu vorasidenib decât cu placebo (raport de hazard 0,39, P < 0,0001).

• Printre reacțiile adverse frecvente ale vorasidenibului se numără creșterea enzimelor hepatice, oboseala, cefaleea, diareea și greața. În grupul cu vorasidenib, 9,6% dintre pacienți au prezentat creșteri de gradul 3 sau 4 ale alanin aminotransferazei, care nu au fost observate în grupul placebo.

În concluzie, vorasidenib oferă o terapie țintită administrată oral, cu potențialul de a reduce cu 61% riscul de progresie tumorală. Acesta este un semnal clar de eficacitate, cu potențialul de a schimba considerabil abordarea acestei boli.

Se afirmă că utilizarea acestui medicament ar putea modifica evoluția naturală a gliomului difuz, păstrând în același timp calitatea vieții. Ar putea reprezenta o speranță pentru pacienții cu glioame de gradul 3 cu mutație IDH și pentru cei cu tumori de gradul 2 cu mutație IDH și risc crescut de progresie precoce.

În concluzie, noul medicament oral vorasidenib reprezintă un progres important în lupta împotriva tumorilor cerebrale. Pe măsură ce cercetătorii continuă să documenteze eficacitatea și siguranța sa, ar putea fi obținută aprobarea autorităților pentru utilizarea pe scară largă. Această strategie terapeutică reprezintă o speranță care poate schimba opțiunile de tratament și poate ajuta pacienții cu gliom să își păstreze calitatea vieții.