ახალი მიზნობრივი წამალი ტვინის სიმსივნისთვის – ვორასიდენიბმა ASCO 2023-ზე ყურადღება მიიპყრო

ტვინის სიმსივნეები თურქეთში ყოველწლიურად 6 ათასზე მეტი ახალი შემთხვევით გავრცელების მიხედვით მე-12 ტიპის კიბოა. ამ სიმსივნეების 30-35% გლიომად წოდებულ ტიპს მიეკუთვნება. გლიომები ტვინის სიმსივნეებია, რომლებიც ტვინის დამხმარე ქსოვილის, ანუ გლიური უჯრედებისგან წარმოიქმნება. ისინი ნებისმიერ ასაკში შეიძლება გამოვლინდეს, თუმცა უმეტესად ზრდასრულებში გვხვდება. გლიომის სხვადასხვა ტიპი არსებობს, რომლებიც, ჩვეულებრივ, უჯრედის ტიპის, მდებარეობისა და ხარისხის მიხედვით, ანუ ზრდისა და გავრცელების სისწრაფით კლასიფიცირდება. გლიომების სიმპტომები და მკურნალობაზე პასუხი შეიძლება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდეს. სტანდარტული მიდგომები, ჩვეულებრივ, ოპერაციას, სხივურ მკურნალობასა და ქიმიოთერაპიას მოიცავს.

ეს სიმსივნეები ხარისხებით აღინიშნება და ხარისხი ზრდისა და გავრცელების სისწრაფეზეა დამოკიდებული. გლიომის ოთხი განსხვავებული ხარისხი არსებობს:

1. ხარისხი I (დაბალი ხარისხის): ეს ყველაზე ნაკლებად აგრესიული სიმსივნეებია. უფრო ნელა იზრდება და მკაფიო საზღვარი აქვს, რაც ქირურგებს მათ ამოკვეთას უადვილებს. I ხარისხის გლიომები, ჩვეულებრივ, ბავშვებში გვხვდება.

2. ხარისხი II: ეს სიმსივნეებიც დაბალი ხარისხისად ითვლება, თუმცა ცოტა უფრო სწრაფად იზრდება და ნაკლებად მკაფიო საზღვრები აქვს. ამასთან, დროთა განმავლობაში უფრო მაღალი ხარისხის სიმსივნეებად გარდაქმნის ტენდენცია აქვს.

3. ხარისხი III: ეს მაღალი ხარისხის და უფრო აგრესიული სიმსივნეებია. სწრაფად იზრდება და გარშემო მდებარე ტვინის ნორმალურ ქსოვილში ვრცელდება.

4. ხარისხი IV (გლიობლასტომა): ეს ყველაზე აგრესიული და სწრაფად მზარდი გლიომებია. მათ GBM-ს ან GMB-IV-საც უწოდებენ. სწრაფად ვრცელდება გარშემო მდებარე ტვინის ქსოვილში და, ჩვეულებრივ, მკურნალობისადმი მდგრადია.

ხარისხთან ერთად გლიომების ბიოლოგიის შესახებ ყველაზე მნიშვნელოვან ინფორმაციას IDH მუტაციის სტატუსი გვაწვდის.

ფერმენტი იზოციტრატდეჰიდროგენაზა (IDH) უჯრედის ნორმალურ მეტაბოლიზმში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. მისი ორი ძირითადი ტიპია IDH1 და IDH2. ამ ფერმენტების გენებში წარმოქმნილი მუტაციები განსაკუთრებით ტვინის სიმსივნეებსა და ლეიკემიის გარკვეულ ტიპებშია გავრცელებული.

IDH1 გენის მუტაციები ხშირად გვხვდება ტვინის სიმსივნეების დიდ ნაწილში, განსაკუთრებით დაბალი ხარისხის გლიომებსა და მეორეულ გლიობლასტომებში. IDH2 გენის მუტაციები ნაკლებად გავრცელებულია და, ჩვეულებრივ, IDH1 მუტაციებზე იშვიათად გვხვდება.

მაგალითად, მე-2 ხარისხის გლიომების დაახლოებით 80%-ში IDH1 მუტაციები არსებობს, ხოლო IDH2 მუტაციები მხოლოდ დაახლოებით 4%-ში გვხვდება. ეს აჩვენებს, რომ IDH1/2 მუტაციები ტვინის სიმსივნეების გენეტიკური თავისებურებების გაგებაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს და მკურნალობის პოტენციური სამიზნეებია. სიმსივნეებში IDH მუტაციის სტატუსის ტესტირება შესაძლებელია იმუნოჰისტოქიმიური (IHK), PCR-ის (პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის) ან NSG-ის (სრული გენომური სეკვენირება) მეთოდებით.

ამ კონტექსტში IDH1 და IDH2 მუტაციების მქონე გარკვეული ტიპის გლიომის მქონე პაციენტებისთვის პერორალური მიზნობრივი წამალი ვორასიდენიბი დიდი იმედი შეიძლება იყოს. ეს წამალი უფრო მეტი გვერდითი ეფექტის მქონე ქიმიოთერაპიისა და დასხივების ნაცვლად გამოსაყენებელი არჩევანია.

მოქმედების მექანიზმი

ვორასიდენიბი IDH1 და IDH2 ფერმენტების ორმაგი ინჰიბიტორია. ჩვეულებრივ, ეს ფერმენტები იზოციტრატს, ორგანიზმში ენერგიის წარმოქმნაში დამხმარე მეტაბოლიტს, ალფა-კეტოგლუტარატად (α-KG) გარდაქმნის. თუმცა ზოგ სიმსივნურ უჯრედში ეს ფერმენტები შეიძლება მუტირებული იყოს და α-KG-ის ნაცვლად 2-ჰიდროქსიგლუტარატი (2-HG) წარმოქმნას, რაც უჯრედების უკონტროლო ზრდასა და გაყოფას იწვევს. მუტირებული ფერმენტების აქტივობის დათრგუნვით ვორასიდენიბი 2-HG-ის წარმოქმნას ამცირებს და ამ გზით კიბოს უჯრედების ზრდისა და გაყოფის შეჩერება შეუძლია.

პირველი პოტენციური მიზნობრივი წამალი მე-2 ხარისხის გლიომებისთვის

INDIGO სახელწოდების მე-3 ფაზის კლინიკურმა კვლევამ ვორასიდენიბის ეფექტიანობა შეაფასა. კვლევა ჩრდილოეთ ამერიკის, ევროპისა და ახლო აღმოსავლეთის 77 ცენტრში 331 პაციენტს მოიცავდა.

კვლევა 4 ივნისს ASCO 2023 კონგრესზე წარადგინეს და ერთდროულად NEJM ჟურნალში გამოაქვეყნეს.

• პაციენტების ასაკი 12-დან 80 წლამდე იყო და მათი დაავადება განისაზღვრებოდა, როგორც IDH1 ან IDH2 მუტაციის მქონე მორეციდივე ან მკურნალობის მიუხედავად დარჩენილი მე-2 ხარისხის ოლიგოდენდროგლიომა ან ასტროციტომა.
• კლინიკური კვლევისას პაციენტები შემთხვევით განაწილდნენ დღეში 40 mg ვორასიდენიბის ან პლაცებოს მისაღებად, 28-დღიანი ციკლებით. 2022 წლის სექტემბერში მონაცემთა შეწყვეტის მომენტში კვლევის 331 პაციენტიდან 226 (68,3%) მკურნალობას აგრძელებდა.
• კვლევის შედეგების მიხედვით, ვორასიდენიბის მიმღებ პაციენტებში პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენის (PFS) მედიანური ხანგრძლივობა 27,7 თვე იყო, ხოლო პლაცებოს მიმღებებში — 11,1 თვე. ეს აჩვენებს, რომ ვორასიდენიბის მიმღებებს პლაცებოს მიმღებებთან შედარებით დაავადების პროგრესირების შეჩერება საშუალოდ 16,6 თვით მეტხანს შეეძლოთ. ამასთან, ვორასიდენიბით დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი პლაცებოსთან შედარებით 61%-ით შემცირდა (რისკების თანაფარდობა 0,39, P < 0,0001).

• ვორასიდენიბის ხშირი გვერდითი ეფექტებია ღვიძლის ფერმენტების მომატება, დაღლილობა, თავის ტკივილი, დიარეა და გულისრევა. ვორასიდენიბის ჯგუფში 9,6%-ში მე-3 ან მე-4 ხარისხის ალანინამინოტრანსფერაზის მომატება აღინიშნა, რაც პლაცებოს ჯგუფში არ გამოვლენილა.

შედეგად, ვორასიდენიბი პერორალური მიზნობრივი მკურნალობაა, რომელსაც სიმსივნის პროგრესირების რისკის 61%-ით შემცირების პოტენციალი აქვს. ეს ეფექტიანობის მნიშვნელოვანი მაჩვენებელია, რომელსაც ამ დაავადების მკურნალობის მიდგომის არსებითად შეცვლა შეუძლია.

აღნიშნულია, რომ ამ წამალს პაციენტების ცხოვრების ხარისხის შენარჩუნებით დიფუზური გლიომის ბუნებრივი მიმდინარეობის შეცვლის პოტენციალი აქვს. ეს იმედი შეიძლება იყოს IDH-მუტანტური მე-3 ხარისხის გლიომის მქონე პაციენტებისა და IDH-მუტანტური მე-2 ხარისხის სიმსივნის მქონე, ადრეული პროგრესირების მაღალი რისკის პაციენტებისთვის.

შედეგად, ახალი პერორალური წამალი ვორასიდენიბი ტვინის სიმსივნეებთან ბრძოლაში მნიშვნელოვან წინსვლას წარმოადგენს. სანამ მკვლევრები მის ეფექტიანობასა და უსაფრთხოებას აფიქსირებენ, შეიძლება ფართო გამოყენებისთვის მარეგულირებელი დამტკიცების მიღება. მკურნალობის ეს სტრატეგია წარმოადგენს იმედს, რომელსაც მკურნალობის სურათის შეცვლა და გლიომის მქონე პაციენტებისთვის ცხოვრების ხარისხის შენარჩუნებაში დახმარება შეუძლია.