Новый таргетный препарат при опухоли мозга: ворасидениб привлек внимание на ASCO 2023

Опухоли головного мозга занимают в Турции 12-е место по частоте среди видов рака: ежегодно выявляется более 6 тысяч новых случаев. 30-35% этих опухолей относятся к глиомам. Глиомы — вид опухолей мозга, происходящих из клеток поддерживающей ткани, то есть глиальных клеток. Они могут встречаться в любом возрасте, но чаще возникают у взрослых. Существуют разные виды глиом, которые обычно классифицируют по типу клеток, расположению и степени злокачественности, то есть скорости роста и распространения. Симптомы и ответ на лечение могут сильно различаться. Стандартные подходы обычно включают операцию, лучевую терапию и химиотерапию.

Эти опухоли обозначают по степени злокачественности, которая зависит от скорости роста и распространения. Выделяют четыре степени глиом:

1. Степень I (низкая): наименее агрессивные опухоли. Они растут медленнее и имеют более четкие границы, что облегчает их хирургическое удаление. Глиомы степени I обычно встречаются у детей.

2. Степень II: эти опухоли также считаются низкозлокачественными, но растут несколько быстрее и имеют менее четкие границы. Кроме того, со временем они склонны превращаться в опухоли более высокой степени злокачественности.

3. Степень III: высокозлокачественные и более агрессивные опухоли. Они быстро растут и распространяются на окружающую нормальную ткань мозга.

4. Степень IV (глиобластома): самые агрессивные и быстрорастущие глиомы. Их также называют GBM или GMB-IV. Они быстро распространяются на окружающую ткань мозга и обычно устойчивы к лечению.

Наряду со степенью злокачественности важнейшую информацию о биологии глиом дает статус мутации IDH .

Фермент изоцитратдегидрогеназа (IDH) играет важную роль в нормальном клеточном метаболизме. Выделяют два основных типа: IDH1 и IDH2. Возникающие в генах этих ферментов мутации особенно распространены при опухолях головного мозга и некоторых видах лейкоза.

Мутации гена IDH1 часто встречаются в значительной части опухолей мозга, особенно при низкозлокачественных глиомах и вторичных глиобластомах. Мутации IDH2 менее распространены и обычно встречаются реже, чем мутации IDH1.

Например, примерно у 80% глиом степени 2 обнаруживаются мутации IDH1, тогда как мутации IDH2 встречаются лишь примерно в 4% случаев. Это показывает, что мутации IDH1/2 важны для понимания генетических особенностей опухолей мозга и могут служить мишенями лечения. Статус мутации IDH в опухоли можно исследовать иммуногистохимическими методами (IHK), PCR — полимеразной цепной реакцией, или NSG — комплексным геномным секвенированием.

В этом контексте большой надеждой для пациентов с определенным видом глиомы, несущей мутации IDH1 и IDH2, может стать пероральный таргетный препарат ворасидениб. Это вариант, который можно использовать вместо химиотерапии и облучения, обладающих более выраженными побочными эффектами.

Механизм действия

Ворасидениб — двойной ингибитор ферментов IDH1 и IDH2. В норме они превращают изоцитрат — метаболит, помогающий организму производить энергию, — в альфа-кетоглутарат (α-KG). Но в некоторых раковых клетках эти ферменты могут мутировать и вместо α-KG производить 2-гидроксиглутарат (2-HG), что приводит к неконтролируемому росту и делению клеток. Подавляя активность мутантных ферментов, ворасидениб уменьшает образование 2-HG и таким образом может останавливать рост и деление раковых клеток.

Первый потенциальный таргетный препарат для глиом степени 2

INDIGO — клиническое исследование фазы 3, оценивавшее эффективность ворасидениба. Оно включало 331 пациента в 77 центрах Северной Америки, Европы и Ближнего Востока.

Исследование было представлено 4 июня на конгрессе ASCO 2023 и одновременно опубликовано в журнале NEJM .

• Пациентам было от 12 до 80 лет; заболевание определялось как рецидивирующая или сохраняющаяся после лечения олигодендроглиома либо астроцитома степени 2 с мутацией IDH1 или IDH2.
• В ходе клинического исследования пациентов случайным образом распределили для ежедневного приема 40 mg ворасидениба или плацебо циклами по 28 дней. На момент отсечения данных в сентябре 2022 года 226 из 331 участника (68,3%) продолжали лечение.
• Согласно результатам исследования, у получавших ворасидениб пациентов медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца, тогда как в группе плацебо — 11,1 месяца. Это показывает, что пациенты, принимавшие ворасидениб, могли сдерживать прогрессирование болезни в среднем на 16,6 месяца дольше, чем получавшие плацебо. Кроме того, риск прогрессирования заболевания или смерти при ворасиденибе был ниже на 61% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,39, P < 0,0001).

• К частым побочным эффектам ворасидениба относятся повышение печеночных ферментов, утомляемость, головная боль, диарея и тошнота. В группе ворасидениба у 9,6% наблюдалось повышение аланинаминотрансферазы степени 3 или 4, которого не было в группе плацебо.

Таким образом, ворасидениб представляет собой пероральную таргетную терапию, потенциально снижающую риск прогрессирования опухоли на 61%. Это выраженный показатель эффективности, способный существенно изменить подход к лечению этого заболевания.

Отмечается, что применение препарата может изменить естественное течение диффузной глиомы, сохраняя качество жизни пациентов. Это может стать надеждой для пациентов с IDH-мутантными глиомами степени 3 и IDH-мутантными опухолями степени 2 с высоким риском раннего прогрессирования.

Таким образом, новый пероральный препарат ворасидениб представляет важное достижение в борьбе с опухолями мозга. По мере того как исследователи продолжают документировать его эффективность и безопасность, может быть получено регуляторное одобрение для широкого применения. Эта стратегия лечения несет надежду на изменение лечебных подходов и может помочь сохранить качество жизни пациентов с глиомами.