دارویی هوشمند تازه برای تومور مغزی — ووراسیدنیب در ASCO 2023 توجه را جلب کرد

تومورهای مغزی با بیش از 6 هزار مورد تازه در سال در ترکیه، سرطانِ رتبه 12 از نظر فراوانی‌اند. 30-35% این تومورها از نوع گلیوم هستند. گلیوم نوعی تومور مغزی است که از سلول‌های بافت پشتیبان مغز، یعنی سلول‌های گلیال، منشأ می‌گیرد. ممکن است در هر سنی دیده شود، اما بیشتر در بزرگسالان رخ می‌دهد. گلیوم‌ها انواع مختلفی دارند و معمولاً بر اساس نوع سلول، محل و درجه (یعنی سرعت رشد و گسترش) طبقه‌بندی می‌شوند. نشانه‌ها و پاسخ به درمان آنها می‌تواند بسیار متغیر باشد. رویکردهای استاندارد درمان معمولاً جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را شامل می‌شوند.

این تومورها بر اساس درجه توصیف می‌شوند و درجه‌بندی به سرعت رشد و گسترش بستگی دارد. چهار درجه متفاوت گلیوم وجود دارد:

1. درجه I (کم‌درجه): اینها کم‌تهاجمی‌ترین تومورها هستند. آهسته‌تر رشد می‌کنند و مرز روشن‌تری دارند؛ در نتیجه جراحان می‌توانند آسان‌تر آنها را بردارند. گلیوم‌های درجه I معمولاً در کودکان دیده می‌شوند.

2. درجه II: این تومورها نیز کم‌درجه شمرده می‌شوند، اما کمی سریع‌تر رشد می‌کنند و مرزهای کم‌وضوح‌تری دارند. همچنین تمایل دارند با گذر زمان به تومورهای با درجه بالاتر تبدیل شوند.

3. درجه III: این تومورها پُردرجه و تهاجمی‌ترند. سریع رشد می‌کنند و به بافت طبیعی پیرامون مغز گسترش می‌یابند.

4. درجه IV (گلیوبلاستوما): اینها تهاجمی‌ترین و سریع‌الرشدترین گلیوم‌ها هستند. GBM یا GMB-IV نیز نامیده می‌شوند. به‌سرعت به بافت مغز پیرامون گسترش می‌یابند و معمولاً به درمان مقاوم‌اند.

در کنار درجه‌بندی، مهم‌ترین اطلاعات درباره زیست‌شناسی گلیوم را وضعیت جهش IDH در اختیار ما قرار می‌دهد.

آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH) در سوخت‌وساز سلولی طبیعی نقشی مهم دارد. دو نوع اصلی آن IDH1 و IDH2 هستند. در ژن‌های این آنزیم‌ها، جهش‌ها به‌ویژه در تومورهای مغزی و انواع مشخص لوسمی شایع‌اند.

جهش‌های ژن IDH1 به‌ویژه در بخش بزرگی از تومورهای مغزی مانند گلیوم‌های کم‌درجه و گلیوبلاستوماهای ثانویه زیاد دیده می‌شوند. جهش‌های ژن IDH2 کمتر شایع‌اند و معمولاً نسبت به جهش IDH1 فراوانی پایین‌تری دارند.

برای نمونه، حدود 80% گلیوم‌های درجه 2 دارای جهش IDH1 هستند، در حالی که جهش IDH2 تنها در حدود 4% دیده می‌شود. این وضعیت نشان می‌دهد جهش‌های IDH1/2 در شناخت ویژگی‌های ژنتیکی تومور مغزی نقش مهمی دارند و هدف‌های بالقوه درمان‌اند. وضعیت جهش IDH در تومور را می‌توان با روش‌های ایمونوهیستوشیمی (IHK)، PCR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز) یا NSG (توالی‌یابی جامع ژنومی) آزمایش کرد.

در این زمینه، برای بیماران دارای نوعی مشخص از گلیوم با جهش IDH1 و IDH2، داروی هدفمند خوراکی ووراسیدنیب می‌تواند امید بزرگی باشد. این دارو گزینه‌ای است که ممکن است به‌جای شیمی‌درمانی و پرتودهیِ دارای عوارض بیشتر به کار رود.

سازوکار اثر

ووراسیدنیب مهارکننده دوگانه آنزیم‌های IDH1 و IDH2 است. این آنزیم‌ها به‌طور طبیعی ایزوسیترات، متابولیتی کمک‌کننده به تولید انرژی بدن، را به آلفا‌کتوگلوتارات (α-KG) تبدیل می‌کنند. اما در برخی سلول‌های سرطانی ممکن است جهش یابند و به‌جای α-KG، 2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) تولید کنند که باعث رشد و تقسیم مهارنشده سلول‌ها می‌شود. ووراسیدنیب با مهار فعالیت این آنزیم‌های جهش‌یافته، تولید 2-HG را کاهش می‌دهد و از این راه می‌تواند رشد و تقسیم سلول‌های سرطانی را متوقف کند.

نخستین داروی هوشمند بالقوه برای گلیوم درجه 2

INDIGO نام کارآزمایی فاز 3 است که اثربخشی ووراسیدنیب را ارزیابی کرد. این مطالعه 331 بیمار را در 77 مرکز در آمریکای شمالی، اروپا و خاورمیانه شامل می‌شد.

مطالعه در 4 ژوئن در کنگره ASCO 2023 ارائه و هم‌زمان در مجله NEJM منتشر شد.

• بیماران بین 12 تا 80 سال داشتند و بیماری آنها الیگودندروگلیوم یا آستروسیتوم درجه 2 با جهش IDH1 یا IDH2 و به‌صورت عودکننده یا باقی‌مانده با وجود درمان تعریف شده بود.
• در کارآزمایی، بیماران به‌طور تصادفی برای دریافت روزانه 40 mg ووراسیدنیب یا دارونما در چرخه‌های 28 روزه تقسیم شدند. در نقطه قطع داده‌ها در سپتامبر 2022، از 331 بیمار شرکت‌کننده، 226 نفر (68.3%) درمان را ادامه می‌دادند.
• طبق نتایج مطالعه، در دریافت‌کنندگان ووراسیدنیب، میانه بقای بدون پیشرفت (PFS) برابر با 27,7 ماه بود، در حالی که در دریافت‌کنندگان دارونما 11,1 ماه بود. این نشان می‌دهد بیماران مصرف‌کننده ووراسیدنیب توانستند به‌طور متوسط 16,6 ماه بیشتر از دریافت‌کنندگان دارونما از پیشرفت بیماری جلوگیری کنند. همچنین خطر پیشرفت بیماری یا مرگ با ووراسیدنیب نسبت به دارونما 61% کاهش یافت (نسبت خطر 0,39، P < 0,0001).

• عوارض شایع ووراسیدنیب شامل افزایش آنزیم‌های کبدی، خستگی، سردرد، اسهال و تهوع است. در گروه ووراسیدنیب، افزایش آلانین آمینوترانسفراز درجه 3 یا 4 به میزان 9.6% دیده شد که در گروه دارونما مشاهده نشد.

در نتیجه، ووراسیدنیب درمانی هدفمند و خوراکی فراهم می‌کند که ظرفیت کاهش 61% خطر پیشرفت تومور را دارد. این نشانه اثربخشی چشمگیری است که می‌تواند رویکرد درمان این بیماری را به‌طور قابل‌توجهی تغییر دهد.

گفته می‌شود استفاده از این دارو می‌تواند ضمن حفظ کیفیت زندگی، سیر طبیعی گلیوم منتشر را تغییر دهد. این موضوع ممکن است برای بیماران گلیوم درجه 3 دارای جهش IDH و بیماران تومور درجه 2 دارای جهش IDH با خطر بالای پیشرفت زودهنگام امیدی باشد.

در نتیجه، داروی خوراکی تازه ووراسیدنیب پیشرفتی مهم در مقابله با تومورهای مغزی ارائه می‌کند. با ادامه مستندسازی اثربخشی و ایمنی دارو توسط پژوهشگران، ممکن است مجوز قانونی برای استفاده گسترده آن به دست آید. این راهبرد درمانی امیدی است که توان تغییر چشم‌انداز درمان و کمک به حفظ کیفیت زندگی بیماران گلیوم را دارد.