Ein neues zielgerichtetes Medikament gegen Hirntumoren – Vorasidenib erregt bei ASCO 2023 Aufmerksamkeit

Hirntumoren sind in der Türkei mit mehr als 6 Tausend Neuerkrankungen jährlich die 12. häufigste Krebsart. 30-35% dieser Tumoren gehören zu den sogenannten Gliomen. Gliome entstehen aus den Stützzellen des Gehirns, den Gliazellen. Sie können in jedem Alter auftreten, kommen aber überwiegend bei Erwachsenen vor. Es gibt unterschiedliche Gliomarten, die gewöhnlich nach Zelltyp, Lage und Grad eingeteilt werden, also danach, wie schnell sie wachsen und sich ausbreiten. Symptome und Therapieansprechen können bei Gliomen stark variieren. Die Standardbehandlung umfasst meist Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

Diese Tumoren werden nach ihrem Grad bezeichnet, der von ihrer Wachstums- und Ausbreitungsgeschwindigkeit abhängt. Es gibt vier unterschiedliche Gliomgrade:

1. Grad I (niedriggradig): Diese Tumoren sind am wenigsten aggressiv. Sie wachsen langsamer und sind deutlicher abgegrenzt, sodass sie sich operativ leichter entfernen lassen. Gliome vom Grad I treten meist bei Kindern auf.

2. Grad II: Auch diese Tumoren gelten als niedriggradig, wachsen jedoch etwas schneller und sind weniger deutlich abgegrenzt. Zudem neigen sie dazu, sich im Laufe der Zeit zu höhergradigen Tumoren zu entwickeln.

3. Grad III: Diese Tumoren sind hochgradig und aggressiver. Sie wachsen rasch und breiten sich in das umgebende normale Hirngewebe aus.

4. Grad IV (Glioblastom): Diese Tumoren sind die aggressivsten und am schnellsten wachsenden Gliome. Sie werden auch GBM oder GMB-IV genannt. Sie breiten sich rasch in das umgebende Hirngewebe aus und sind häufig therapieresistent.

Die wichtigsten Informationen über die Biologie von Gliomen liefert uns neben der Graduierung der IDH-Mutationsstatus.

Das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) spielt im normalen Zellstoffwechsel eine wichtige Rolle. Es gibt zwei Hauptformen: IDH1 und IDH2. Veränderungen in den Genen dieser Enzyme, sogenannte Mutationen, kommen besonders bei Hirntumoren und bestimmten Leukämiearten häufig vor.

Mutationen im IDH1-Gen treten besonders häufig in einem großen Teil der Hirntumoren auf, etwa bei niedriggradigen Gliomen und sekundären Glioblastomen. Mutationen im IDH2-Gen sind seltener und kommen in der Regel weniger häufig vor als IDH1-Mutationen.

Beispielsweise finden sich bei ungefähr 80% der Gliome vom Grad 2 IDH1-Mutationen, IDH2-Mutationen dagegen nur bei etwa 4%. Dies zeigt, dass IDH1/2-Mutationen für das Verständnis der genetischen Eigenschaften von Hirntumoren wichtig sind und potenzielle Therapieziele darstellen. Der IDH-Mutationsstatus von Tumoren kann immunhistochemisch (IHK), mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) oder durch NSG (umfassende genomische Sequenzierung) geprüft werden.

Vor diesem Hintergrund könnte ein oral einzunehmendes zielgerichtetes Medikament für Patienten mit einer bestimmten Gliomart, die IDH1- und IDH2-Mutationen aufweist, große Hoffnung bieten: Vorasidenib. Dieses Medikament ist eine mögliche Alternative zu Chemo- und Strahlentherapie, die mehr Nebenwirkungen verursachen.

Wirkmechanismus

Vorasidenib hemmt sowohl IDH1 als auch IDH2. Normalerweise wandeln diese Enzyme Isocitrat, einen an der Energieproduktion beteiligten Metaboliten, in Alpha-Ketoglutarat (α-KG) um. In manchen Krebszellen können die Enzyme jedoch mutiert sein und statt α-KG 2-Hydroxyglutarat (2-HG) produzieren, was unkontrolliertes Zellwachstum und unkontrollierte Zellteilung bewirken kann. Durch die Hemmung der mutierten Enzyme verringert Vorasidenib die Produktion von 2-HG und kann so das Wachstum und die Teilung von Krebszellen stoppen.

Das erste potenzielle zielgerichtete Medikament für Gliome vom Grad 2

INDIGO war eine klinische Phase-3-Studie zur Wirksamkeit von Vorasidenib. Sie umfasste 331 Patienten an 77 Zentren in Nordamerika, Europa und im Nahen Osten.

Die Studie wurde am 4. Juni auf dem ASCO-Kongress 2023 vorgestellt und gleichzeitig in der Fachzeitschrift NEJM veröffentlicht.

• Die Patienten waren zwischen 12 und 80 Jahre alt. Ihre Erkrankung wurde als rezidiviertes oder trotz Behandlung verbliebenes Oligodendrogliom beziehungsweise Astrozytom vom Grad 2 mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation beschrieben.
• Während der klinischen Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer täglichen Behandlung mit 40 mg Vorasidenib oder Placebo in 28-tägigen Zyklen zugeteilt. Zum Datenstichtag im September 2022 setzten 226 der 331 Studienteilnehmer (68,3%) die Behandlung fort.
• Den Studienergebnissen zufolge betrug bei Patienten unter Vorasidenib das mediane progressionsfreie, also fortschreitungsfreie Überleben (PFS) insgesamt 27,7 Monate, während es unter Placebo bei 11,1 Monaten lag. Dies zeigt, dass Patienten unter Vorasidenib das Fortschreiten ihrer Erkrankung im Durchschnitt 16,6 Monate länger verhindern konnten als Patienten unter Placebo. Zudem war unter Vorasidenib das Risiko für eine Progression oder einen Tod gegenüber Placebo um 61% verringert (Hazard Ratio 0,39, P < 0,0001).

• Zu den häufigen Nebenwirkungen von Vorasidenib zählen erhöhte Leberenzyme, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit. In der Vorasidenib-Gruppe trat bei 9,6% ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase vom Grad 3 oder 4 auf, der in der Placebogruppe nicht beobachtet wurde.

Zusammenfassend bietet Vorasidenib eine oral einzunehmende zielgerichtete Therapie, die das Potenzial hat, das Risiko einer Tumorprogression um 61% zu senken. Dies ist ein deutlicher Wirksamkeitshinweis und könnte den Behandlungsansatz bei dieser Erkrankung wesentlich verändern.

Dem Medikament wird das Potenzial zugeschrieben, den natürlichen Verlauf diffuser Gliome zu verändern und zugleich die Lebensqualität zu erhalten. Dies könnte für Patienten mit IDH-mutierten Gliomen vom Grad 3 und für Patienten mit IDH-mutierten Tumoren vom Grad 2 mit hohem Risiko einer frühen Progression Hoffnung bedeuten.

Das neue orale Medikament Vorasidenib stellt somit einen wichtigen Fortschritt im Kampf gegen Hirntumoren dar. Während die Forscher seine Wirksamkeit und Sicherheit weiter dokumentieren, könnte eine behördliche Zulassung für einen breiten Einsatz erreicht werden. Diese Behandlungsstrategie steht für eine Hoffnung, die die Therapielandschaft verändern und Gliompatienten helfen könnte, ihre Lebensqualität zu erhalten.