هل حان وقت علاجات خلايا CAR T للأورام الصلبة؟

هل تبشر علاجات خلايا CAR T بالأمل للأورام الصلبة؟

العلاج الذي أحدث ثورة في سرطانات الدم، علاج الخلايا التائية ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR)، أثبت فعاليته في سرطانات الدم. وحاليًا، اعتمدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج 6 خباثات دموية، أي سرطانات الدم، 6 مستحضرات مختلفة لخلايا CAR T .

لكن الأورام الصلبة (الناشئة من الأعضاء والأنسجة) بقيت فعالية علاجات CAR T فيها محدودة وكان التقدم أبطأ. ولا يوجد حاليًا أي علاج معتمد بخلايا CAR T للأورام الصلبة في الولايات المتحدة أو أي بلد آخر.

لماذا علاجات خلايا CAR T أقل فعالية ضد الأورام الصلبة؟

ربما يكون أكبر عائق هو استهداف بنى جزيئية محددة في الخلايا السرطانية بصورة انتقائية والقضاء عليها دون إيذاء السليمة. ولفت Hinrichs وزملاؤه الانتباه إلى هذه المشكلة في نوفمبر 2024، في مراجعة نُشرت بمجلة JAMA .

تتكون خلايا CAR T من «خلايا تائية مهندسة وراثيًا للتعبير عن مستقبل اصطناعي يتعرف إلى بروتين على سطح الخلية الورمية». لكن تحديد مستضدات سطحية خاصة بالخلايا الورمية وحدها تحدٍ كبير. لذلك قد تؤثر علاجات CAR T في الأنسجة السليمة والورمية معًا.

وهذا يصعّب استهداف جميع الخلايا الورمية وقتلها دون الإضرار بالخلايا السليمة.

وتشمل العوائق الشائعة الأخرى صعوبة اختراق المصفوفة خارج الخلوية الكثيفة للأورام الصلبة، والحاجة إلى تجاوز ما يوجد في البيئة الدقيقة للورم من خلايا وجزيئات مثبطة.

رغم بطء التقدم، توجد نتائج واعدة

رغم الصعوبات وبطء التقدم، بدأت تظهر «نتائج واعدة» لعلاجات خلايا CAR T في الأورام الصلبة.

• فعلى سبيل المثال، في أبريل 2023، NEJMنشرت دراسة مرحلة 1-2 حقق فيها الأطفال المصابون بالورم الأرومي العصبي، والذين سبق أن تلقوا علاجات كثيرة، نسبة %63 (من أصل 27 مريضًا، استجاب 17) للعلاج التجريبي بخلايا CAR T المسمى GD2-CART01 .
• في أبريل 2024، Natureنشرت تجربة سريرية أخرى من المرحلة 1، استجاب فيها من مرضى سرطان الجهاز الهضمي البالغ عددهم 98، عددٌ قدره 38 (%39) لعلاج CAR T تجريبي يستهدف Claudin18.2. لكن يُذكر أن الاستجابات كانت قصيرة عمومًا، وربما ارتبطت بالكيميائي المعطى قبل تسريب خلايا CAR T.
• في يونيو 20242 ضمن دراسة مرحلة 1 أخرى عُرضت في اجتماع ASCO، مع علاج CAR T المستهدف لـ GPC3، من مرضى سرطان الخلايا الكبدية المتقدم البالغ عددهم 24، حقق 12 (%50) استجابة موضوعية، بينما حُسب معدل السيطرة على المرض بنحو %91 .

علاجات خلوية أخرى خارج CAR T تبشر أيضًا في الأورام الصلبة

إلى جانب علاجات CAR T، تبشر علاجات خلوية أخرى ضد الأورام الصلبة. ومنها علاجان مختلفان بالخلايا التائية اعتمدتهما FDA مؤخرًا:

• في فبراير 2024، اعتمدت FDA لعلاج الميلانوما المتقدمة علاج اللمفاويات المتسللة للورم (TIL) ليفيلوسيل (Amtagvi).
• في أغسطس 2024، اعتمدت FDA لعلاج الساركوما الزليلية المتقدمة علاج مستقبلات الخلايا التائية (THR) أفاميتريجين أوتولوسيل .

تبلغ نسب استجابة هذه العلاجات الخلوية نحو %30. لكن توجد بيانات واضحة عن استجابة طويلة الأمد لبعض المرضى. وهذا مثير للاهتمام جدًا، لأن من سبق علاجهم كانت لديهم خيارات قليلة حقًا.

تُختبر عوامل خلوية كثيرة في تجارب سريرية مبكرة للأورام الصلبة.

سبق أن أبلغ Hinrichs وفريقه في تجربة سريرية من المرحلة 2عن تأثيرات علاج TIL في سرطانات عنق الرحم والبلعوم الفموي والشرج، وهي من السرطانات المرتبطة بـ HPV .

• من مرضى سرطان عنق الرحم البالغ عددهم 18، لوحظت استجابة لدى 5؛ ومن مرضى سرطانات HPV الأخرى البالغ عددهم 11، لدى 2.
• سُجلت لدى 2 من مرضى سرطان عنق الرحم استجابات كاملة استمرت حتى بعد سنوات من تسريب خلوي واحد.

كما أبلغ Hinrichs في دراسة مرحلة 1عن علاج يستهدف HPV E7 بخلايا THR T مهندسة وراثيًا، لوحظت فيه استجابة ورمية من 12 مريضًا لدى 6.

ومن أصل 8 مرضى مقاومين للعلاج المناعي بمثبطات نقاط التفتيش، استجاب 4 أيضًا لهذا العلاج.

تُجرى حاليًا في معهد Rutgers للسرطان تجربة سريرية مرحلة 2 . كما تستمر دراسة مبكرة تُختبر فيها معالجة جديدة بخلايا THR T تستهدف مستضد سرطان الرئة Kita-Kyushu-1 لعلاج سرطانات المعدة والرئة والثدي وعنق الرحم النقيلية.

النتيجة: ماذا يلزم لنجاح علاجات CAR T في الأورام الصلبة؟

رغم هذه النتائج الواعدة، تُحتاج استراتيجيات جديدة لنجاح علاجات CAR T والعلاجات الخلوية الأخرى في الأورام الصلبة.

نحتاج إلى تطوير علاجات أكثر تستهدف مستضدات لا تُعبَّر عنها الأنسجة السليمة الحيوية، لكنها توجد في معظم الخلايا الورمية أو كلها.

كما سيكون من المهم زيادة فعالية الخلايا العلاجية وتطوير طرق أكثر تقدمًا لاستهداف المستضدات تميز الورم عن الأنسجة السليمة بصورة أفضل.