آیا زمان درمان تومورهای جامد با سلول CAR T رسیده است؟

آیا درمان‌های سلول CAR T برای تومورهای جامد امیدبخش‌اند؟

درمان سلول T با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR)که در سرطان‌های خونی انقلاب ایجاد کرده، اثربخشی خود را در آن‌ها نشان داده است. اکنون سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان 6 بدخیمی خونی، 6 محصول متفاوت سلول CAR T را تأیید کرده است.

اما برای تومورهای جامد، یعنی تومورهای منشأگرفته از اندام‌ها و بافت‌ها، اثربخشی این درمان محدود و پیشرفت آهسته‌تر بوده است. اکنون در آمریکا یا کشور دیگری، هیچ درمان سلول CAR T برای تومور جامد تأیید نشده است.

چرا سلول CAR T علیه تومور جامد کم‌اثرتر است؟

شاید بزرگ‌ترین مانع، هدف‌گرفتن انتخابی ساختارهای مولکولی مشخص سلول سرطانی و ازبین‌بردن آن بدون آسیب به سلول سالم باشد. Hinrichs و همکاران در مروری منتشرشده در نوامبر 2024 در مجله JAMA به این مشکل توجه کرده‌اند.

سلول‌های CAR T شامل «سلول‌های T هستند که با مهندسی ژنتیک، برای بیان گیرنده مصنوعی شناسایی‌کننده پروتئینی بر سطح سلول تومور طراحی شده‌اند». اما شناسایی آنتی‌ژن سطحی که فقط ویژه سلول تومور باشد، چالشی بزرگ است. به همین دلیل، درمان ممکن است هم بافت توموری و هم بافت سالم را تحت تأثیر قرار دهد.

این موضوع هدف‌گرفتن و کشتن همه سلول‌های تومور بدون آسیب به سلول سالم را دشوار می‌کند.

دیگر موانع شایع شامل دشواری نفوذ در ماتریکس متراکم خارج‌سلولی تومور جامد و نیاز به غلبه بر سلول‌ها و مولکول‌های سرکوبگر در ریزمحیط تومور است.

با وجود پیشرفت آهسته، نتایج امیدبخش وجود دارند

با وجود دشواری‌ها و پیشرفت آهسته، «نتایج امیدبخش» درمان سلول CAR T در تومور جامد ظاهر شده‌اند.

• برای مثال، در مطالعه‌ای منتشرشده در آوریل 2023 در NEJM، در فاز 1-2، از کودکان مبتلا به نوروبلاستوما که قبلاً درمان سنگین دریافت کرده بودند، %63 ، یعنی 17 نفر از 27 بیمار، با درمان پژوهشی سلول CAR T به نام GD2-CART01 به پاسخ کلی رسیدند.
• در آوریل 2024، Nature مطالعه بالینی فاز 1 دیگری منتشر کرد که در آن 38 نفر از 98 بیمار سرطان گوارش، یعنی %39، به سلول CAR T پژوهشی هدف‌گیرنده Claudin18.2 پاسخ دادند. اما گفته می‌شود پاسخ‌ها عموماً کوتاه بودند و شاید با شیمی‌درمانی پیش از تزریق سلول CAR T مرتبط بوده باشند.
• در ژوئن 20242، در مطالعه فاز 1 دیگری ارائه‌شده در نشست ASCO، از 24 بیمار کارسینوم پیشرفته کبدی که سلول CAR T هدف‌گیرنده GPC3 دریافت کردند، 12 نفر (%50) پاسخ عینی داشتند و میزان کنترل بیماری نزدیک به %91 محاسبه شد.

درمان‌های سلولی غیر از CAR T نیز در تومور جامد امیدبخش‌اند

علاوه بر CAR T، درمان‌های سلولی دیگر نیز علیه تومور جامد امید می‌دهند. دو درمان متفاوت سلول T که اخیراً FDA تأیید کرده، از این جمله‌اند:

• در فوریه 2024، FDA برای ملانوم پیشرفته، درمان لنفوسیت نفوذکننده در تومور (TIL) به نام lifileucel (Amtagvi)را تأیید کرد.
• در اوت 2024، FDA برای سارکوم سینوویال پیشرفته، درمان گیرنده سلول T یا THR به نام afamitresgene autoleucel را تأیید کرد.

میزان پاسخ این درمان‌های سلولی حدود %30 است. اما داده‌های روشنی درباره پاسخ طولانی در بعضی بیماران وجود دارد. این بسیار هیجان‌انگیز است؛ چون بیماران قبلاً درمان‌شده واقعاً گزینه‌های اندکی داشتند.

عوامل سلولی متعددی در مطالعات بالینی اولیه برای تومور جامد آزمایش می‌شوند.

Hinrichs و گروه او قبلاً در مطالعه بالینی فاز 2، اثر TIL را در سرطان‌های مرتبط با HPV مانند دهانه رحم، دهان‌ـ‌حلق و مقعد گزارش کرده‌اند.

• در 5 نفر از 18 بیمار سرطان دهانه رحم و 2 نفر از 11 بیمار سرطان دیگر مرتبط با HPV، پاسخ مشاهده شد.
• در 2 بیمار سرطان دهانه رحم، پاسخ کامل حتی سال‌ها پس از یک نوبت تزریق سلول ادامه داشت.

Hinrichs همچنین گزارش کرد که در مطالعه فاز 1، از 12 بیمار دریافت‌کننده درمان هدف‌گیرنده HPV E7 با سلول T دارای گیرنده THR مهندسی‌شده، 6 نفر پاسخ توموری داشتند.

از 8 بیمار مقاوم به ایمنی‌درمانی مهارکننده وارسی نیز 4 نفر پاسخ دادند.

اکنون در مؤسسه سرطان Rutgers، یک مطالعه بالینی فاز 2 در جریان است. همچنین، مطالعه اولیه دیگری برای آزمودن درمان جدید سلول T با گیرنده THR ادامه دارد که با هدف‌گرفتن آنتی‌ژن سرطان ریه Kita-Kyushu-1، درمان سرطان متاستاتیک معده، ریه، پستان و دهانه رحم را بررسی می‌کند.

نتیجه: موفقیت درمان سلول CAR T در تومور جامد به چه نیاز دارد؟

با وجود نتایج امیدبخش، موفقیت CAR T و درمان‌های سلولی دیگر در تومور جامد به راهبردهای جدید نیاز دارد.

باید درمان‌های بیشتری توسعه دهیم که آنتی‌ژن موجود در بیشتر یا همه سلول‌های تومور را هدف بگیرند، اما آن آنتی‌ژن در بافت‌های سالم حیاتی بیان نشود.

همچنین افزایش اثربخشی سلول درمانی و توسعه روش پیشرفته‌تر هدف‌گیری آنتی‌ژن که تومور و بافت سالم را بهتر افتراق دهد، مهم خواهد بود.