Solid Tümörler için CAR T-hücre Tedavilerinin Zamanı Geldi mi?

CAR T-Hücre Tedavileri Solid Tümörler İçin Umut Vaat Ediyor mu?

Hematolojik kanserlerde devrim yaratan kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavisi, kan kanserlerinde etkili olduğunu kanıtlamıştır. Şu anda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 6 hematolojik maligniteyi (kan kanserlerini) tedavi etmek üzere onaylanmış 6 farklı CAR T-hücre ürünü bulunmaktadır.

Ancak, solid tümörler (organ ve dokulardan kaynaklanan tümörler) için CAR T-hücre tedavilerinin etkinliği sınırlı kalmış ve ilerleme daha yavaş olmuştur. Şu anda, ABD'de veya başka bir ülkede, solid tümörler için onaylanmış herhangi bir CAR T hücre tedavisi bulunmamaktadır.

CAR T Hücre Tedavileri Neden Solid Tümörlere Karşı Daha Az Etkili?

Belki de en büyük engel, kanser hücrelerindeki belirli moleküler yapıları seçici bir şekilde hedefleyebilmek ve sağlıklı hücrelere zarar vermeden bu hücreleri ortadan kaldırabilmektir. Hinrichs ve çalışma arkadaşları, Kasım 2024'te JAMA dergisinde yayımlanan bir incelemede bu soruna dikkat çekmiştir.

CAR T-hücreleri, "tümör hücresinin yüzeyinde bulunan bir proteini tanıyan sentetik bir reseptörü ifade edecek şekilde genetik olarak tasarlanmış T hücrelerinden" oluşmaktadır. Ancak, sadece tümör hücrelerine özgü olan hücre yüzeyi antijenlerini tespit etmek büyük bir zorluktur. Bu nedenle, CAR T-hücre tedavileri hem tümör dokularını hem de sağlıklı dokuları etkileyebilir.

Bu durum, sağlıklı hücrelere zarar vermeden tüm tümör hücrelerini hedef alıp öldürmeyi zorlaştırıyor.

Diğer yaygın engeller arasında, solid tümörlerin yoğun hücre dışı matriksine nüfuz etme zorlukları ve tümör mikroçevresindeki baskılayıcı hücreleri ve molekülleri aşma ihtiyacı da bulunmaktadır.

Yavaş İlerlemeye Rağmen Umut Vadeden Sonuçlar Var

Zorluklara ve yavaş ilerlemeye rağmen, solid tümörlerde CAR T-hücre tedavilerine yönelik "umut vadeden sonuçlar" ortaya çıkmaya başladı.

• Örneğin, Nisan 2023'te NEJM'de yayımlanan faz 1-2 çalışmasında, ağır şekilde önceden tedavi almış nöroblastomlu pediatrik hastaların %63’ü (27 hastadan 17’si) araştırma aşamasındaki bir CAR T-hücre tedavisi olan GD2-CART01 ile genel yanıt elde etti.
• Nisan 2024'te Nature'da yayımlanan başka bir faz 1 klinik çalışmada, gastrointestinal kanseri olan 98 hastadan 38'i (%39’u) Claudin18.2 hedefli araştırma aşamasındaki bir CAR T-hücre tedavisine yanıt verdi. Ancak, bu yanıtların genel olarak kısa sürdüğü ve CAR T-hücre infüzyonundan önce verilen kemoterapiyle ilişkili olabileceği belirtilmektedir.
• Haziran 20242te ASCO Toplantısı'nda sunulan başka faz 1 çalışmasında, GPC3 hedefli CAR T-hücre tedavisi alan ileri evre hepatoselüler karsinomlu 24 hastanın 12’sinde (%50) objektif yanıt elde edilirken, hastalık kontrol oranı neredeyse %91 olarak hesaplandı.

CAR T Hücre Dışında Diğer Hücre Temelli Tedaviler de Solid Tümörlerde Umut Vaat Ediyor

CAR T-hücre tedavilerinin yanı sıra, diğer hücre bazlı tedaviler de solid tümörlere karşı umut vadetmektedir. Bunlar arasında FDA tarafından yakın zamanda onaylanan iki farklı T-hücre tedavisi bulunmaktadır:

• Şubat 2024'te, FDA, ileri evre melanom için tümör infiltratif lenfosit (TIL) tedavisi lifileucel (Amtagvi)’yi onayladı.
• Ağustos 2024'te, FDA, ileri evre sinovyal sarkom için T hücre reseptörü (THR) tedavisi afamitresgene autoleuceli onayladı.

Bu hücresel tedavilerin yanıt oranları yaklaşık %30 civarında. Ancak, bazı hastalar için uzun süreli yanıt verildiğine dair net veriler var. Bu oldukça heyecan verici, çünkü daha önce tedavi görmüş hastaların gerçekten çok az seçeneği vardı.

Solid tümörler için erken aşama klinik çalışmalarda birçok hücresel ajan test edilmektedir.

Hinrichs ve ekibi, daha önce faz 2 klinik çalışmasında, rahim ağzı (serviks), ağız-boğaz (orofarenks) ve anal kanserleri gibi HPV ile ilişkili kanserlerde TIL tedavisinin etkilerini raporlamıştır.

• Rahim ağzı kanseri olan 18 hastanın 5'inde ve diğer HPV ile ilişkili kanserleri olan 11 hastanın 2’sinde yanıt gözlemlenmiştir.
• Rahim ağzı kanseri olan 2 hastada, tek bir hücre infüzyonundan yıllar sonra bile devam eden tam yanıtlar kaydedilmiştir.

Hinrichs ayrıca, faz 1 çalışmasında, genetik olarak tasarlanmış THR T hücreleriyle HPV E7 hedefli tedavi uygulanan 12 hastanın 6’sında tümör yanıtı görüldüğünü bildirmiştir.

Checkpoint inhibitör immünoterapisine dirençli 8 hastadan 4’ü de bu tedaviye yanıt vermiştir.

Şu anda, Rutgers Kanser Enstitüsü'nde bir faz 2 klinik çalışması yürütülmektedir. Ayrıca, yeni bir THR T hücre tedavisinin Kita-Kyushu Akciğer Kanseri Antijeni-1’i hedefleyerek metastatik mide, akciğer, meme ve rahim ağzı kanserlerini tedavi etmek için test edildiği bir erken aşama çalışma da devam etmektedir.

Sonuç: CAR T-Hücre Tedavilerinin Solid Tümörlerde Başarılı Olması İçin Ne Gerekiyor?

Umut vaat eden bu sonuçlara rağmen, CAR T-hücre tedavileri ve diğer hücresel tedavilerin solid tümörlerde başarılı olabilmesi için yeni stratejilere ihtiyaç vardır.

Kritik sağlıklı dokular tarafından ifade edilmeyen, ancak tümör hücrelerinin çoğunda ya da tamamında bulunan antijenleri hedefleyen daha fazla tedavi geliştirmemiz gerekiyor.

Ayrıca, terapötik hücrelerin etkinliğini artırmak ve tümörler ile sağlıklı dokuları daha iyi ayırt edebilen daha gelişmiş antijen hedefleme yöntemleri geliştirmek önemli olacaktır.