Ist die Zeit für CAR-T-Zelltherapien bei soliden Tumoren gekommen?

Bieten CAR-T-Zelltherapien Hoffnung bei soliden Tumoren?

Die bei hämatologischen Krebserkrankungen bahnbrechende Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) hat ihre Wirksamkeit bei Blutkrebs bewiesen. Derzeit sind von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA zur Behandlung von 6 hämatologischen Krebserkrankungen 6 verschiedene CAR-T-Zellprodukte zugelassen.

Bei soliden Tumoren (Tumoren aus Organen und Geweben) ist die Wirksamkeit dagegen begrenzt, und die Entwicklung verläuft langsamer. Weder in den USA noch in einem anderen Land gibt es derzeit eine zugelassene CAR-T-Zelltherapie für solide Tumoren.

Warum wirken CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren weniger gut?

Die vielleicht größte Hürde besteht darin, bestimmte molekulare Strukturen auf Krebszellen gezielt anzugreifen und diese zu beseitigen, ohne gesunde Zellen zu schädigen. Darauf wiesen Hinrichs und Kollegen in einer im November 2024 in JAMA veröffentlichten Übersicht hin.

CAR-T-Zellen sind „genetisch veränderte T-Zellen, die einen synthetischen Rezeptor exprimieren, der ein Protein auf der Oberfläche einer Tumorzelle erkennt“. Zelloberflächenantigene zu finden, die ausschließlich auf Tumorzellen vorkommen, ist jedoch schwierig. CAR-T-Zellen können daher sowohl Tumorgewebe als auch gesundes Gewebe angreifen.

Dies erschwert es, alle Tumorzellen gezielt zu erkennen und abzutöten, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

Weitere häufige Hindernisse sind die dichte extrazelluläre Matrix solider Tumoren und die Notwendigkeit, hemmende Zellen und Moleküle in der Tumormikroumgebung zu überwinden.

Trotz langsamer Fortschritte gibt es vielversprechende Ergebnisse

Trotz der Schwierigkeiten zeigen sich inzwischen vielversprechende Ergebnisse für CAR-T-Zelltherapien bei soliden Tumoren.

• In einer im April 2023 im NEJM veröffentlichten Phase-1-2-Studie erreichten beispielsweise 63% der stark vorbehandelten Kinder mit Neuroblastom, also 17 von 27, mit der experimentellen CAR-T-Zelltherapie GD2-CART01 ein Gesamtansprechen.
• In einer im April 2024 in Nature veröffentlichten Phase-1-Studie sprachen 38 von 98 Menschen mit gastrointestinalem Krebs (39%) auf eine experimentelle, gegen Claudin18.2 gerichtete CAR-T-Zelltherapie an. Die Reaktionen hielten allerdings meist nur kurz an und könnten mit der vor der Zellinfusion gegebenen Chemotherapie zusammenhängen.
• Im Juni 20242 wurde auf der ASCO-Tagung eine weitere Phase-1-Studie vorgestellt: Unter einer GPC3-gerichteten CAR-T-Zelltherapie erreichten 12 von 24 Menschen mit fortgeschrittenem HCC (50%) ein objektives Ansprechen; die Krankheitskontrollrate betrug nahezu 91% .

Auch andere zellbasierte Therapien bieten Hoffnung bei soliden Tumoren

Neben CAR-T-Zellen sind weitere zellbasierte Behandlungen vielversprechend. Dazu zählen zwei kürzlich von der FDA zugelassene T-Zelltherapien:

• Im Februar 2024 ließ die FDA bei fortgeschrittenem Melanom die Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) namens  Lifileucel (Amtagvi) zu.
• Im August 2024 ließ die FDA bei fortgeschrittenem Synovialsarkom die T-Zell-Rezeptor-Therapie (TCR-Therapie)  Afamitresgen autoleucel zu.

Die Ansprechraten dieser Zelltherapien liegen bei etwa 30%. Bei einigen Erkrankten sind jedoch eindeutig lang anhaltende Reaktionen dokumentiert. Das ist bemerkenswert, weil stark vorbehandelte Menschen zuvor kaum noch Optionen hatten.

Zahlreiche weitere Zelltherapeutika werden in frühen klinischen Studien bei soliden Tumoren untersucht.

Hinrichs und sein Team hatten bereits in einer klinischen Phase-2-Studie über die Wirkung von TIL-Therapie bei HPV-assoziierten Krebsarten wie Gebärmutterhals-, Mundrachen- und Analkrebs berichtet.

• Ein Ansprechen wurde bei 5 von 18 Menschen mit Gebärmutterhalskrebs und bei 2 von 11 Menschen mit anderen HPV-assoziierten Krebsarten beobachtet.
• Bei 2 Personen mit Gebärmutterhalskrebs hielten komplette Remissionen selbst Jahre nach einer einzigen Zellinfusion an.

Hinrichs berichtete außerdem aus einer Phase-1-Studie, dass 6 von 12 Erkrankten auf genetisch veränderte, gegen HPV E7 gerichtete TCR-T-Zellen mit einer Tumorreaktion ansprachen.

Auch 4 von 8 Menschen mit Resistenz gegen Checkpoint-Hemmer sprachen auf diese Behandlung an.

Derzeit läuft am Rutgers Cancer Institute eine klinische Phase-2-Studie . Zudem wird in einer frühen Studie eine neue TCR-T-Zelltherapie gegen das Kita-Kyushu-Lungenkrebsantigen-1 zur Behandlung von metastasiertem Magen-, Lungen-, Brust- und Gebärmutterhalskrebs geprüft.

Fazit: Was braucht es für erfolgreiche CAR-T-Zelltherapien bei soliden Tumoren?

Trotz vielversprechender Ergebnisse sind neue Strategien nötig, damit CAR-T-Zellen und andere Zelltherapien bei soliden Tumoren erfolgreich werden.

Es müssen mehr Therapien entwickelt werden, die Antigene auf den meisten oder allen Tumorzellen erkennen, aber nicht auf lebenswichtigen gesunden Geweben.

Außerdem müssen die Wirksamkeit der therapeutischen Zellen gesteigert und präzisere Verfahren zur Antigenerkennung entwickelt werden, die Tumoren besser von gesundem Gewebe unterscheiden.