Solid şişlər üçün CAR T-hüceyrə müalicələrinin vaxtı çatıb?

CAR T-hüceyrə müalicələri solid şişlər üçün ümid vəd edirmi?

Hematoloji xərçənglərdə inqilab yaradan ximerik antigen reseptorlu (CAR) T-hüceyrə müalicəsi qan xərçənglərində təsirli olduğunu sübut edib. Hazırda ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) 6 hematoloji bədxassəli xəstəliyin (qan xərçənglərinin) müalicəsi üçün təsdiqlədiyi 6 fərqli CAR T-hüceyrə məhsulu mövcuddur.

Lakin solid şişlər (orqan və toxumalardan yaranan şişlər) üçün CAR T-hüceyrə müalicələrinin təsiri məhdud qalıb və irəliləyiş daha yavaş olub. Hazırda ABŞ-da və ya başqa ölkədə solid şişlər üçün təsdiqlənmiş heç bir CAR T-hüceyrə müalicəsi yoxdur.

CAR T-hüceyrə müalicələri niyə solid şişlərə qarşı daha az təsirlidir?

Bəlkə də ən böyük maneə xərçəng hüceyrələrindəki müəyyən molekulyar quruluşları seçici şəkildə hədəfə almaq və sağlam hüceyrələrə zərər vermədən bu hüceyrələri aradan qaldırmaqdır. Hinrichs və həmkarları noyabr 2024 tarixində JAMA jurnalında dərc olunan icmalda bu problemə diqqət çəkiblər.

CAR T-hüceyrələri “şiş hüceyrəsinin səthində olan zülalı tanıyan sintetik reseptoru ifadə etmək üçün genetik olaraq hazırlanmış T-hüceyrələrindən” ibarətdir. Lakin yalnız şiş hüceyrələrinə məxsus səthi antigenləri müəyyənləşdirmək böyük çətinlikdir. Buna görə CAR T-hüceyrə müalicələri həm şiş toxumalarına, həm də sağlam toxumalara təsir edə bilər.

Bu, sağlam hüceyrələrə zərər vermədən bütün şiş hüceyrələrini hədəfə almağı və məhv etməyi çətinləşdirir.

Digər geniş yayılmış maneələrə solid şişlərin sıx hüceyrəxarici matriksinə nüfuz etməyin çətinliyi və şiş mikromühitindəki basqılayıcı hüceyrə və molekulları aşmaq zərurəti də daxildir.

Yavaş irəliləyişə baxmayaraq ümidverici nəticələr var

Çətinliklərə və yavaş irəliləyişə baxmayaraq solid şişlərdə CAR T-hüceyrə müalicələri ilə bağlı “ümidverici nəticələr” ortaya çıxmağa başlayıb.

• Məsələn, aprel 2023 tarixində NEJM jurnalında dərc olunan faza 1-2 tədqiqatında əvvəllər intensiv müalicələr almış neyroblastomalı uşaq xəstələrin 63%-ü (27 xəstədən 17-si) tədqiqat mərhələsində olan CAR T-hüceyrə müalicəsi GD2-CART01 ilə ümumi cavab əldə edib.
• Aprel 2024 tarixində Nature jurnalında dərc olunan başqa faza 1 klinik tədqiqatda mədə-bağırsaq xərçəngi olan 98 xəstədən 38-i (39%-u) Claudin18.2 hədəfli, tədqiqat mərhələsində olan CAR T-hüceyrə müalicəsinə cavab verib. Lakin bu cavabların ümumilikdə qısamüddətli olduğu və CAR T-hüceyrə infuziyasından əvvəl verilən kimyaterapiya ilə bağlı ola biləcəyi qeyd olunur.
• İyun 20242 tarixində ASCO toplantısında təqdim olunan başqa faza 1 tədqiqatında GPC3 hədəfli CAR T-hüceyrə müalicəsi alan irəliləmiş hepatosellülar karsinomalı 24 xəstədən 12-sində (50%) obyektiv cavab əldə olunub, xəstəliyə nəzarət göstəricisi təxminən 91% hesablanıb.

CAR T-hüceyrələrindən başqa hüceyrə əsaslı müalicələr də solid şişlərdə ümid vəd edir

CAR T-hüceyrə müalicələri ilə yanaşı digər hüceyrə əsaslı müalicələr də solid şişlərə qarşı ümid vəd edir. Bunların arasında FDA-nın yaxın vaxtlarda təsdiqlədiyi iki fərqli T-hüceyrə müalicəsi var:

• Fevral 2024 tarixində FDA irəliləmiş melanoma üçün şişə infiltrasiya edən limfosit (TIL) müalicəsi olan lifileucel (Amtagvi)preparatını təsdiqləyib.
• Avqust 2024 tarixində FDA irəliləmiş sinovial sarkoma üçün T-hüceyrə reseptoru (THR) müalicəsi olan afamitresgene autoleucel preparatını təsdiqləyib.

Bu hüceyrə müalicələrinin cavab göstəriciləri təxminən 30%-dur. Lakin bəzi xəstələrdə uzunmüddətli cavab alındığına dair aydın məlumatlar var. Bu, olduqca həyəcanvericidir, çünki əvvəllər müalicə almış xəstələrin həqiqətən çox az seçimi var idi.

Solid şişlər üçün erkən mərhələli klinik tədqiqatlarda bir çox hüceyrə vasitəsi sınaqdan keçirilir.

Hinrichs və komandası daha əvvəl faza 2 klinik tədqiqatında uşaqlıq boynu (serviks), ağız-udlaq (orofarinks) və anal xərçənglər kimi HPV ilə əlaqəli xərçənglərdə TIL müalicəsinin təsirlərini bildirib.

• Uşaqlıq boynu xərçəngi olan 18 xəstədən 5-ində və digər HPV ilə əlaqəli xərçəngləri olan 11 xəstədən 2-sində cavab müşahidə olunub.
• Uşaqlıq boynu xərçəngi olan 2 xəstədə tək hüceyrə infuziyasından illər sonra da davam edən tam cavablar qeydə alınıb.

Hinrichs həmçinin faza 1 tədqiqatında genetik olaraq hazırlanmış THR T-hüceyrələri ilə HPV E7 hədəfli müalicə alan 12 xəstədən 6-sında şiş cavabı müşahidə olunduğunu bildirib.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitoru immunoterapiyasına davamlı 8 xəstədən 4-ü də bu müalicəyə cavab verib.

Hazırda Rutgers Xərçəng İnstitutunda faza 2 klinik tədqiqatı aparılır. Bundan əlavə, yeni THR T-hüceyrə müalicəsinin Kita-Kyushu Ağciyər Xərçəngi Antigeni-1-i hədəfə alaraq metastatik mədə, ağciyər, süd vəzi və uşaqlıq boynu xərçənglərini müalicə etmək üçün sınaqdan keçirildiyi erkən mərhələli tədqiqat da davam edir.

Nəticə: CAR T-hüceyrə müalicələrinin solid şişlərdə uğurlu olması üçün nə lazımdır?

Bu ümidverici nəticələrə baxmayaraq CAR T-hüceyrə müalicələrinin və digər hüceyrə müalicələrinin solid şişlərdə uğurlu olması üçün yeni strategiyalara ehtiyac var.

Vacib sağlam toxumaların ifadə etmədiyi, lakin şiş hüceyrələrinin çoxunda və ya hamısında olan antigenləri hədəfə alan daha çox müalicə hazırlamalıyıq.

Həmçinin müalicəvi hüceyrələrin təsirini artırmaq və şişlərlə sağlam toxumaları daha yaxşı ayırd edə bilən daha təkmil antigen hədəfləmə üsulları hazırlamaq vacib olacaq.