დადგა თუ არა CAR T-უჯრედული თერაპიის დრო სოლიდური სიმსივნეებისთვის?

იძლევა თუ არა CAR T-უჯრედული თერაპია იმედს სოლიდური სიმსივნეებისთვის?

ჰემატოლოგიურ კიბოში რევოლუციის მომტანმა ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის (CAR) T-უჯრედულმა თერაპიამ სისხლის კიბოს წინააღმდეგ ეფექტიანობა დაამტკიცა. ამჟამად აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) მიერ 6 ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი დაავადების (სისხლის კიბოს) სამკურნალოდ დამტკიცებულია 6 განსხვავებული CAR T-უჯრედული პროდუქტი .

თუმცა სოლიდური სიმსივნეებისთვის (ორგანოებისა და ქსოვილებისგან წარმოშობილი სიმსივნეებისთვის) CAR T-უჯრედული თერაპიის ეფექტიანობა შეზღუდული დარჩა და პროგრესი უფრო ნელია. ამჟამად არც აშშ-ში და არც სხვა ქვეყანაში სოლიდური სიმსივნეებისთვის დამტკიცებული CAR T-უჯრედული თერაპია არ არსებობს.

რატომ არის CAR T-უჯრედული თერაპია სოლიდური სიმსივნეების წინააღმდეგ ნაკლებად ეფექტიანი?

ალბათ ყველაზე დიდი დაბრკოლებაა კიბოს უჯრედების კონკრეტული მოლეკულური სტრუქტურების შერჩევითად დამიზნება და ამ უჯრედების განადგურება ჯანმრთელი უჯრედების დაუზიანებლად. Hinrichs-მა და კოლეგებმა ამ პრობლემაზე 2024 წლის ნოემბერში JAMA-ში გამოქვეყნებულ მიმოხილვაში მიუთითეს.

CAR T-უჯრედები შედგება „გენეტიკურად მოდიფიცირებული T-უჯრედებისგან, რომლებიც სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე არსებული ცილის ამომცნობ სინთეზურ რეცეპტორს გამოხატავს“. თუმცა მხოლოდ სიმსივნური უჯრედებისთვის სპეციფიკური ზედაპირული ანტიგენების პოვნა დიდი სირთულეა. ამიტომ CAR T-უჯრედულმა თერაპიამ შესაძლოა სიმსივნურ და ჯანმრთელ ქსოვილებზეც იმოქმედოს.

ეს ართულებს ყველა სიმსივნური უჯრედის დამიზნებასა და განადგურებას ჯანმრთელი უჯრედების დაუზიანებლად.

სხვა ხშირი დაბრკოლებებია სოლიდური სიმსივნის მკვრივ უჯრედგარე მატრიქსში შეღწევა და სიმსივნის მიკროგარემოში დამთრგუნველი უჯრედებისა და მოლეკულების მოქმედების დაძლევა.

ნელი პროგრესის მიუხედავად, იმედისმომცემი შედეგები არსებობს

სირთულეებისა და ნელი პროგრესის მიუხედავად, სოლიდურ სიმსივნეებში CAR T-უჯრედული თერაპიის „იმედისმომცემი შედეგები“ უკვე გამოჩნდა.

• მაგალითად, 2023 წლის აპრილში NEJM-ში გამოქვეყნებულ 1-2 ფაზის კვლევაში მრავალჯერ ნამკურნალები ნეირობლასტომის მქონე ბავშვების 63%-ს (27 პაციენტიდან 17-ს) საერთო პასუხი ჰქონდა საკვლევ CAR T-უჯრედულ თერაპიაზე, სახელად GD2-CART01 .
• 2024 წლის აპრილში Nature-ში გამოქვეყნებულ სხვა, 1 ფაზის კლინიკურ კვლევაში კუჭ-ნაწლავის კიბოს მქონე 98 პაციენტიდან 38-მა (39%-მა) უპასუხა Claudin18.2-ზე მიმართულ საკვლევ CAR T-უჯრედულ თერაპიას. თუმცა პასუხები, ძირითადად, ხანმოკლე იყო და შესაძლოა CAR T-უჯრედების ინფუზიამდე ჩატარებულ ქიმიოთერაპიას უკავშირდებოდა.
• 20242 წლის ივნისში ASCO-ს შეხვედრაზე წარდგენილ სხვა 1 ფაზის კვლევაში GPC3-ზე მიმართული CAR T-უჯრედული თერაპიის მიმღები შორსწასული ჰეპატოცელულური კარცინომის მქონე 24 პაციენტიდან 12-ს (50%) ობიექტური პასუხი ჰქონდა, ხოლო დაავადების კონტროლის მაჩვენებელი თითქმის 91% იყო.

CAR T-უჯრედების გარდა, სხვა უჯრედული თერაპიებიც იმედს იძლევა სოლიდურ სიმსივნეებში

CAR T-უჯრედული თერაპიის გარდა, სხვა უჯრედული მკურნალობებიც იმედისმომცემია სოლიდური სიმსივნეების წინააღმდეგ. მათ შორისაა FDA-ის მიერ ახლახან დამტკიცებული ორი განსხვავებული T-უჯრედული თერაპია:

• 2024 წლის თებერვალში FDA-მ შორსწასული მელანომისთვის დაამტკიცა სიმსივნეში ინფილტრირებული ლიმფოციტების (TIL) თერაპია  lifileucel (Amtagvi).
• 2024 წლის აგვისტოში FDA-მ შორსწასული სინოვიური სარკომისთვის დაამტკიცა T-უჯრედის რეცეპტორის (THR) თერაპია  afamitresgene autoleucel .

ამ უჯრედული თერაპიების პასუხის მაჩვენებლები დაახლოებით 30%-ია. თუმცა არსებობს მკაფიო მონაცემები ზოგ პაციენტში ხანგრძლივი პასუხის შესახებ. ეს განსაკუთრებით საინტერესოა, რადგან ადრე ნამკურნალებ პაციენტებს ძალიან ცოტა არჩევანი ჰქონდათ.

სოლიდური სიმსივნეებისთვის ადრეული ფაზის კლინიკურ კვლევებში მრავალი უჯრედული აგენტი მოწმდება.

Hinrichs-მა და მისმა ჯგუფმა ადრე 2 ფაზის კლინიკურ კვლევაში საშვილოსნოს ყელის, პირ-ხახისა და ანალური კიბოების მსგავს HPV-სთან დაკავშირებულ კიბოებში TIL თერაპიის მოქმედება აღწერეს.

• საშვილოსნოს ყელის კიბოს მქონე 18 პაციენტიდან 5-ს და სხვა HPV-სთან დაკავშირებული კიბოების მქონე 11 პაციენტიდან 2-ს პასუხი აღენიშნა.
• საშვილოსნოს ყელის კიბოს მქონე 2 პაციენტში სრული პასუხი დაფიქსირდა, რომელიც უჯრედების ერთჯერადი ინფუზიიდან წლების შემდეგაც გრძელდებოდა.

Hinrichs-მა ასევე აღნიშნა, რომ 1 ფაზის კვლევაში გენეტიკურად მოდიფიცირებული THR T-უჯრედებით HPV E7-ზე მიმართული მკურნალობის მიმღები 12 პაციენტიდან 6-ს სიმსივნური პასუხი ჰქონდა.

საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტული 8 პაციენტიდან 4-მაც უპასუხა ამ მკურნალობას.

ამჟამად Rutgers-ის კიბოს ინსტიტუტში 2 ფაზის კლინიკური კვლევა მიმდინარეობს. ასევე გრძელდება ადრეული ფაზის კვლევა, რომელშიც ახალი THR T-უჯრედული თერაპია Kita-Kyushu-ის ფილტვის კიბოს ანტიგენ-1-ის დამიზნებით მეტასტაზური კუჭის, ფილტვის, ძუძუსა და საშვილოსნოს ყელის კიბოების სამკურნალოდ მოწმდება.

დასკვნა: რა არის საჭირო სოლიდურ სიმსივნეებში CAR T-უჯრედული თერაპიის წარმატებისთვის?

იმედისმომცემი შედეგების მიუხედავად, სოლიდურ სიმსივნეებში CAR T-უჯრედული და სხვა უჯრედული თერაპიების წარმატებისთვის ახალი სტრატეგიებია საჭირო.

საჭიროა მეტი თერაპია, რომელიც სიმსივნური უჯრედების უმეტესობაში ან ყველაში არსებულ ანტიგენებს დაუმიზნებს, ხოლო სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვან ჯანმრთელ ქსოვილებში ეს ანტიგენები არ გამოიხატება.

ასევე მნიშვნელოვანია სამკურნალო უჯრედების ეფექტიანობის გაზრდა და ანტიგენების დამიზნების უფრო დახვეწილი მეთოდების შექმნა, რომლებიც სიმსივნურ და ჯანმრთელ ქსოვილებს უკეთ განასხვავებს.