რევოლუცია ონკოლოგიაში: TIL თერაპიამ პირველად მიიღო FDA-ს დამტკიცება – ლიფილეუცელი მელანომისთვის

ადრე PD-1-ის მაბლოკირებელი ანტისხეულით და, BRAF V600 მუტაციის დადებითობისას, BRAF ინჰიბიტორით (MEK ინჰიბიტორით ან მის გარეშე) ნამკურნალებ, არაოპერაბელური ან სხეულში გავრცელებული მელანომის მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის სიმსივნიდან მიღებულ, პაციენტისთვის სპეციფიკურ T უჯრედებზე დაფუძნებულმა იმუნოთერაპიამ ლიფილეუცელმა (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.) 2024 წლის 16 თებერვალს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) დაჩქარებული დამტკიცება მიიღო.

რა არის TIL თერაპია?

TIL თერაპია იმუნოთერაპიის მეთოდია, რომელიც პაციენტის საკუთარი სიმსივნიდან მიღებული სპეციფიკური T უჯრედების (სიმსივნეში ინფილტრირებული ლიმფოციტების) ლაბორატორიაში გამრავლებასა და შემდეგ კიბოს სამკურნალოდ პაციენტისთვის დაბრუნებას ეფუძნება. იგი კიბოს მკურნალობაში ახალ მიდგომას გვთავაზობს, რადგან უშუალოდ სიმსივნეს ებრძვის და პერსონალიზებულ მკურნალობას უზრუნველყოფს.

მელანომა კანის კიბოს აგრესიული ზრდისა და გავრცელებისკენ მიდრეკილი ქვეტიპია. მელანომის მეტასტაზური სტადია ნიშნავს, რომ კიბო სხეულის სხვა უბნებში გავრცელდა და მისი მკურნალობა განსაკუთრებით რთული შეიძლება იყოს. ბოლო 10 წელიწადში იმუნოთერაპიითა და BRAF-ის საწინააღმდეგო პრეპარატებით მიღწეული მნიშვნელოვანი წინსვლის მიუხედავად, ზოგ პაციენტში დაავადება კვლავ პროგრესირებს და მკურნალობის არჩევანი შეზღუდულია. თუმცა მეცნიერებისა და მედიცინის სიახლეები ამ რთულ სურათს კვლავ ნათელს ჰფენს. ერთ-ერთი ასეთი სიახლეა პერსონალიზებული უჯრედული თერაპია, რომელიც უშუალოდ იყენებს პაციენტის საკუთარი სიმსივნური ქსოვილიდან მიღებულ T უჯრედებს და მეტასტაზურ მელანომას ებრძვის — ლიფილეუცელით მკურნალობა.

ეს გარდამტეხი მიდგომა ეფუძნება თითოეული პაციენტისთვის ცალკე მომზადებულ, სიმსივნური ქსოვილიდან გამოყოფილ ლიმფოციტებს (TIL-ებს). CAR T უჯრედულ თერაპიასთან და სხვა უჯრედულ მკურნალობებთან შედარებით ლიფილეუცელი T უჯრედებს არა პაციენტის სისხლიდან, არამედ უშუალოდ სიმსივნიდან იღებს. ეს ონკოლოგიაში გარდამტეხი ეტაპია და მკურნალობისადმი რეზისტენტული მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებს ახალ იმედს აძლევს.

დაჩქარებული FDA-ს დამტკიცება 89 პაციენტის კვლევის საფუძველზე

ლიფილეუცელის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შეფასდა გლობალურ, მრავალცენტრიან, მრავალკოჰორტიან, ღია, ერთჯგუფიან ცდაში. მასში მონაწილეობდნენ არაოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტები, რომლებსაც ადრე PD-1-ის მაბლოკირებელი ანტისხეული და, BRAF V600 მუტაციის დადებითობისას, BRAF ინჰიბიტორი (MEK ინჰიბიტორით ან მის გარეშე) ჰქონდათ მიღებული.

ლიფილეუცელით ნამკურნალები 89 პაციენტიდან ორი კვლევიდან გამოირიცხა საჭირო ხარისხის სტანდარტების დაუკმაყოფილებლობის გამო, ხუთი კი — მკურნალობის სხვა ნიმუშებთან მსგავსებასთან დაკავშირებული პრობლემების გამო.

როგორ ჩატარდა TIL თერაპია?

მკურნალობამდე სპეციალური ქიმიოთერაპიული რეჟიმი გამოიყენეს, რათა სხეულში ახალი T უჯრედების დამკვიდრებისა და გამრავლებისთვის ადგილი გათავისუფლებულიყო. თავდაპირველად ორი დღის განმავლობაში ყოველდღიურად თითო კილოგრამზე 60 mg ციკლოფოსფამიდი მისცეს, მასთან ერთად კი გვერდითი ეფექტების შესამცირებელი დამცავი პრეპარატი მესნა გამოიყენეს. შემდეგ ხუთი დღის განმავლობაში ყოველდღიურად კვადრატულ მეტრზე 25 mg ფლუდარაბინი მიეცათ. ამ რეჟიმის შემდეგ მკურნალობის ეფექტის გასაზრდელად და სხეულში T უჯრედების გამრავლების მხარდასაჭერად ყოველ 8-დან 12 საათამდე ინტერვალით 600000 IU/kg IL-2 (ალდესლეიკინი) შეიყვანეს, მაქსიმუმ ექვსი დოზით. ლიფილეუცელის საშუალო დოზა 21,1× 10^9 ცოცხალი უჯრედი იყო, IL-2-ის საშუალო დოზების რაოდენობა კი — ექვსი.

შედეგები

კვლევაში ლიფილეუცელით მკურნალობის წარმატების მთავარი მაჩვენებლები იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) და პასუხის ხანგრძლივობა (DoR).

• ლიფილეუცელზე პირველი პასუხის მედიანური დრო 1,5 თვე იყო.
• ეფექტიანობის შესაფასებლად გამოიყენეს 73 პაციენტის მონაცემები, რომლებმაც ლიფილეუცელი ცოცხალი უჯრედების რეკომენდებული 7,5 x 10^9-დან 72 x 10^9-მდე დოზის ფარგლებში მიიღეს. ამ პაციენტებში ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 31,5% იყო (სანდოობის ინტერვალი 21,1%-დან 43,4%-მდე).
• პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა მიღწეული არ იყო: ზოგ პაციენტში პასუხი სულ მცირე 4,1 თვეს გაგრძელდა, თუმცა მაქსიმალური ხანგრძლივობა ვერ განისაზღვრა.

გვერდითი ეფექტები

დანიშნვის ინფორმაცია შეიცავს ჩარჩოში მოთავსებულ გაფრთხილებას მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილის, ხანგრძლივი მძიმე ციტოპენიის, მძიმე ინფექციის, გულ-ფილტვისა და თირკმლის დარღვევების შესახებ. ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები (≥20%), სიხშირის კლების მიხედვით, იყო შემცივნება, ცხელება, დაღლილობა, ტაქიკარდია, დიარეა, ფებრილური ნეიტროპენია, შეშუპება, გამონაყარი, ჰიპოტენზია, ალოპეცია, ინფექცია, ჰიპოქსია და ქოშინი.

ლიფილეუცელის რეკომენდებული დოზა 7,5 x 10^9-დან 72 x 10^9-მდე ცოცხალ უჯრედს შეადგენს.

რა განსხვავებაა CAR T უჯრედულ და TIL თერაპიებს შორის?

ქვემოთ ჩამოთვლილია განსხვავებები CAR T უჯრედულ და TIL თერაპიებს შორის, რომლებიც ონკოლოგიაში ორივე ცოცხალ წამალს ან უჯრედულ მკურნალობას აღნიშნავს. CAR T უჯრედულმა თერაპიამ ამ დრომდე FDA-ს დამტკიცება მხოლოდ ჰემატოლოგიური (სისხლიდან და ძვლის ტვინიდან წარმოშობილი) კიბოების სამკურნალოდ მიიღო.

• TIL თერაპია უშუალოდ სიმსივნური ქსოვილიდან აღებულ და გამრავლებულ T უჯრედებს იყენებს. CAR T თერაპია კი პერიფერიული სისხლიდან აღებულ T უჯრედებს გენეტიკურად ცვლის, რათა მათ კიბოსთან დაკავშირებულ ანტიგენზე მიმართული სპეციალური რეცეპტორები (CAR) გამოხატონ.
• TIL თერაპიაში სიმსივნიდან მიღებული T უჯრედები გენური ინჟინერიის გარეშე გამოიყენება. CAR T თერაპიაში კი ისინი ისე იცვლება, რომ კიბოს კონკრეტულ სამიზნეზე მიმართული CAR გამოხატონ.
• TIL თერაპია, ჩვეულებრივ, მელანომის მსგავს სოლიდურ სიმსივნეებშია რეკომენდებული, CAR T თერაპია კი უფრო მეტად B უჯრედული კიბოების მსგავს ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებებში გამოიყენება.
• TIL თერაპიის ინტრავენური შეყვანის ხანგრძლივობა დაახლოებით 33 დღეა, CAR T თერაპიისთვის კი — დაახლოებით 21-35 დღე.

კომენტარი

2011 წელს მელანომაში იპილიმუმაბის დამტკიცებით იმუნოთერაპია კიბოს მკურნალობის ახალ ეტაპად იქცა და ეს ინოვაციური მეთოდი მრავალი კიბოსთვის გამოიყენება. მელანომაში კვლავ წამყვანი როლის მქონე ლიფილეუცელის FDA-ს დამტკიცება უჯრედულ თერაპიებს არა მხოლოდ მელანომის, არამედ კიბოს ფართო სპექტრის ეფექტიან ალტერნატივებს შორის დამკვიდრების საშუალებას აძლევს. ეს წინსვლა სამომავლოდ კიბოსთან ბრძოლის უფრო ეფექტიანი გზებისა და იმედის მაძიებელი პაციენტებისთვის ახალი შესაძლებლობების აღმოჩენის საფუძველს ქმნის.