Прорыв в онкологии: первая TIL-терапия одобрена FDA — лифилейцел при меланоме

Для взрослых пациентов, ранее получавших блокирующее PD-1 антитело, а при положительной мутации BRAF V600 — ингибитор BRAF с ингибитором MEK или без него, с неоперабельной или распространившейся по организму меланомой иммунотерапия на основе собственных T-клеток из опухоли под названием lifileucel (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.) получила ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) 16 февраля 2024 года.

Что такое TIL-терапия?

TIL-терапия — иммунотерапия, при которой специальные T-клетки из собственной опухоли пациента, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, размножают в лаборатории и затем вводят обратно для лечения рака. Этот подход обеспечивает индивидуализированное лечение, непосредственно борющееся с опухолью, и представляет новое направление в онкологии.

Меланома — подтип рака кожи, склонный к агрессивному росту и распространению. Если меланома находится на метастатической стадии, она распространилась в другие части организма, и лечить её особенно сложно. Несмотря на важнейшие достижения иммунотерапии и анти-BRAF-препаратов за последние 10 лет, у некоторых пациентов болезнь продолжает прогрессировать, оставляя мало возможностей. Однако научные и медицинские инновации продолжают давать надежду. Одна из них — индивидуальная клеточная терапия , напрямую использующая T-клетки из собственной опухолевой ткани пациента для борьбы с метастатической меланомой: лечение Lifileucel.

Этот прорывной подход основан на индивидуально подготовленных для каждого пациента лимфоцитах (TIL), выделенных из раковой ткани. В отличие от других клеточных методов, таких как CAR-T-клеточная терапия , lifileucel использует T-клетки не из крови, а непосредственно из опухоли. Это важный этап онкологии и новая надежда для пациентов с устойчивой к лечению метастатической меланомой.

Ускоренное одобрение FDA на основании исследования 89 пациентов

Безопасность и эффективность лифилейцела оценивали в международном многоцентровом многокогортном открытом одногрупповом испытании у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, ранее получавших блокирующее PD-1 антитело и при положительной мутации BRAF V600 — ингибитор BRAF с ингибитором MEK или без него.

Из 89 пациентов, которым проводили лечение лифилейцелом, двоих исключили из-за несоответствия необходимым стандартам качества, а пятерых — из-за проблем с сопоставимостью лечения с другими образцами.

Как проводили TIL-терапию?

Перед лечением проводили специальную химиотерапию, чтобы освободить в организме место для приживления и размножения новых T-клеток. Сначала в течение двух дней ежедневно вводили циклофосфамид по 60 mg на килограмм вместе с защитным препаратом месна для уменьшения побочных эффектов. Затем пять дней ежедневно вводили флударабин по 25 mg на квадратный метр. После этой схемы для усиления эффекта и поддержки размножения T-клеток вводили IL-2 (алдеслейкин) по 600000 IU/kg с интервалом от 8 до 12 часов, максимально до шести доз. Средняя введённая доза лифилейцела составила 21,1× 10^9 живых клеток, а среднее количество доз IL-2 — шесть.

Результаты

Основными критериями успеха лечения были объективная частота ответа (ORR) и длительность ответа (DoR).

• Медиана времени до первого ответа на лифилейцел составила 1,5 месяца.
• Для оценки эффективности использовали данные 73 пациентов, получивших лифилейцел в рекомендованном диапазоне доз от 7,5 x 10^9 до 72 x 10^9 живых клеток. У них объективная частота ответа составила 31,5% (доверительный интервал от 21,1% до 43,4%).
• Медиана длительности ответа не достигнута: у некоторых пациентов ответ сохранялся как минимум 4,1 месяца, но максимальная длительность не определена.

Побочные эффекты

Информация для назначения содержит предупреждение в рамке о связанных с лечением смертях, длительной тяжёлой цитопении, тяжёлых инфекциях, сердечно-лёгочных и почечных нарушениях. Наиболее частые нежелательные явления (≥20%) в порядке убывания частоты: озноб, лихорадка, утомляемость, тахикардия, диарея, фебрильная нейтропения, отёки, сыпь, гипотония, алопеция, инфекция, гипоксия и одышка.

Рекомендованная доза лифилейцела — от 7,5 x 10^9 до 72 x 10^9 живых клеток.

Чем отличаются CAR-T-клеточная и TIL-терапия?

В онкологии оба подхода называют живыми лекарствами или клеточной терапией . Ниже перечислены различия CAR-T-клеточной и TIL-терапии. До настоящего времени CAR-T-клеточная терапия получала одобрение FDA только для гематологических опухолей крови и костного мозга.

• TIL-терапия использует T-клетки, взятые непосредственно из опухолевой ткани и размноженные, а CAR-T-терапия генетически изменяет T-клетки периферической крови, чтобы они экспрессировали специальные рецепторы (CAR) против связанного с раком антигена.
• При TIL-терапии клетки из опухоли используют без генетической инженерии; при CAR-T-терапии T-клетки генетически изменяют для экспрессии CAR, специфичного к раковой мишени.
• TIL-терапию обычно рекомендуют при солидных опухолях, например меланоме, тогда как CAR-T чаще используют при гематологических злокачественных заболеваниях, например B-клеточных опухолях.
• Продолжительность внутривенного введения TIL-терапии составляет около 33 дней, а для CAR-T-терапии — примерно 21-35 дней.

Комментарий

Одобрение ипилимумаба при меланоме в 2011 году стало вехой: иммунотерапию начали применять при многих видах рака. Вновь играющее пионерскую роль при меланоме одобрение лифилейцела позволяет клеточным методам войти в число эффективных альтернатив не только при меланоме, но и при широком спектре опухолей. Этот прогресс создаёт основу для новых эффективных подходов и открывает новые возможности пациентам, ищущим надежду.