Revolution in der Onkologie: Erste FDA-Zulassung einer TIL-Therapie – Lifileucel beim Melanom

Für erwachsene Patienten, die zuvor mit einem PD-1-blockierenden Antikörper und bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation mit einem BRAF-Hemmer (mit oder ohne MEK-Hemmer) behandelt wurden und an einem nicht operierbaren oder im Körper ausgebreiteten Melanom leiden, erhielt die auf individuellen, aus dem Tumor gewonnenen T-Zellen beruhende Immuntherapie Lifileucel (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.) am 16. Februar 2024 eine beschleunigte Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA.

Was ist eine TIL-Therapie?

Die TIL-Therapie ist eine Immuntherapie, bei der spezielle T-Zellen aus dem eigenen Tumor eines Patienten – tumorinfiltrierende Lymphozyten – im Labor vermehrt und anschließend zur Krebsbehandlung wieder verabreicht werden. Dieses Verfahren bietet einen neuen Ansatz in der Krebstherapie, indem es den Tumor unmittelbar bekämpft und eine individuell zugeschnittene Behandlung ermöglicht.

Das Melanom ist eine Hautkrebsform mit einer Neigung zu aggressivem Wachstum und zur Ausbreitung. Befindet sich ein Melanom im metastasierten Stadium, bedeutet dies, dass sich der Krebs in andere Körperregionen ausgebreitet hat, was seine Behandlung besonders schwierig machen kann. Trotz erheblicher Fortschritte durch Immuntherapien und Anti-BRAF-Medikamente in den letzten 10 Jahren schreitet die Erkrankung bei manchen Patienten weiter voran, sodass nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten bleiben. Neuerungen in Wissenschaft und Medizin bringen jedoch weiterhin Licht in dieses düstere Bild. Eine dieser Neuerungen ist die individuelle Zelltherapie mit Lifileucel, die unmittelbar T-Zellen aus dem eigenen Tumorgewebe des Patienten nutzt, um das metastasierte Melanom zu bekämpfen.

Dieser bahnbrechende Ansatz beruht auf Lymphozyten (TIL), die für jeden Patienten individuell aufbereitet und aus dem Krebsgewebe isoliert werden. Anders als andere zellbasierte Behandlungen wie die CAR-T-Zelltherapie verwendet Lifileucel T-Zellen unmittelbar aus dem Tumor statt aus dem Blut des Patienten. Dies ist ein Wendepunkt in der Onkologie und bietet Patienten mit therapieresistentem metastasiertem Melanom neue Hoffnung.

Beschleunigte FDA-Zulassung auf Grundlage einer Studie mit 89 Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lifileucel wurden in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Studie mit mehreren Kohorten bei Patienten mit nicht operierbarem oder metastasiertem Melanom untersucht. Sie waren zuvor mit einem PD-1-blockierenden Antikörper und bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation mit einem BRAF-Hemmer (mit oder ohne MEK-Hemmer) behandelt worden.

Von den 89 Patienten, die Lifileucel erhielten, wurden zwei ausgeschlossen, weil die erforderlichen Qualitätsstandards für die Behandlung nicht erfüllt waren. Weitere fünf wurden wegen Problemen mit der Vergleichbarkeit der Behandlung mit anderen Proben aus der Studie ausgeschlossen.

Wie wurde die TIL-Therapie durchgeführt?

Vor Beginn der Behandlung erhielten die Patienten ein spezielles Chemotherapieschema, um im Körper Platz für die Ansiedlung und Vermehrung neuer T-Zellen zu schaffen. Zunächst wurde zwei Tage lang täglich Cyclophosphamid in einer Dosis von 60 mg pro Kilogramm verabreicht, zusammen mit dem schützenden Medikament Mesna zur Verringerung von Nebenwirkungen. Danach wurde die Behandlung fünf Tage lang mit täglich 25 mg Fludarabin pro Quadratmeter fortgesetzt. Nach diesem Chemotherapieschema wurde IL-2 (Aldesleukin) in einer Dosis von 600000 IU/kg alle 8 bis 12 Stunden injiziert, um die Wirkung zu verstärken und die Vermehrung der T-Zellen im Körper zu unterstützen. Dies erfolgte für bis zu sechs Dosen. Die durchschnittlich verabreichte Lifileucel-Dosis betrug 21,1× 10^9 lebensfähige Zellen; für die IL-2-Behandlung wurden durchschnittlich sechs Dosen gegeben.

Ergebnisse

Die wichtigsten Erfolgskriterien der Lifileucel-Behandlung in dieser Studie waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DoR).

• Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen auf Lifileucel wurde mit 1,5 Monaten ermittelt.
• Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden die Daten von 73 Patienten herangezogen, die Lifileucel im empfohlenen Dosisbereich von 7,5 x 10^9 bis 72 x 10^9 lebensfähigen Zellen erhielten. Bei diesen Patienten wurde eine objektive Ansprechrate von 31,5% berechnet (Konfidenzintervall von 21,1% bis 43,4%).
• Der Median der Ansprechdauer wurde nicht erreicht. Das heißt, dass bei manchen Patienten eine Ansprechdauer von mindestens 4,1 Monaten dokumentiert wurde, eine maximale Dauer jedoch nicht bestimmt werden konnte.

Nebenwirkungen

Die Fachinformation enthält eine hervorgehobene Warnung (Boxed Warning) vor behandlungsbedingten Todesfällen, länger anhaltender schwerer Zytopenie, schweren Infektionen sowie kardiopulmonalen und renalen Funktionsstörungen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) waren in abnehmender Häufigkeit Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Tachykardie, Durchfall, febrile Neutropenie, Ödeme, Hautausschlag, Hypotonie, Alopezie, Infektionen, Hypoxie und Dyspnoe.

Die empfohlene Lifileucel-Dosis liegt zwischen 7,5 x 10^9 und 72 x 10^9 lebensfähigen Zellen.

Worin unterscheiden sich CAR-T-Zell- und TIL-Therapie?

Beide Verfahren werden in der Onkologie als lebende Arzneimittel oder zelluläre Therapien bezeichnet. Nachfolgend sind die Unterschiede zwischen CAR-T-Zell- und TIL-Therapie aufgeführt. Die CAR-T-Zelltherapie ist bisher nur für die Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen, also solcher mit Ursprung in Blut und Knochenmark, von der FDA zugelassen.

• Während die TIL-Therapie T-Zellen nutzt, die unmittelbar aus Tumorgewebe entnommen und vermehrt werden, verändert die CAR-T-Therapie T-Zellen aus dem peripheren Blut genetisch so, dass sie spezielle Rezeptoren (CAR) exprimieren, die auf ein krebsassoziiertes Antigen gerichtet sind.
• Bei der TIL-Therapie werden die aus Tumorgewebe gewonnenen T-Zellen ohne gentechnische Veränderungen verwendet. Bei der CAR-T-Therapie werden T-Zellen dagegen genetisch so verändert, dass sie einen für das Krebsziel spezifischen CAR exprimieren.
• Die TIL-Therapie wird meist bei soliden Tumoren wie dem Melanom empfohlen, während die CAR-T-Therapie vor allem bei hämatologischen Malignomen wie B-Zell-Krebserkrankungen eingesetzt wird.
• Die intravenöse Verabreichung der TIL-Therapie dauert ungefähr 33 Tage; bei der CAR-T-Therapie liegt diese Dauer bei etwa 21-35 Tagen.

Kommentar

Mit der Zulassung von Ipilimumab beim Melanom im Jahr 2011 markierten Immuntherapien einen Wendepunkt in der Krebsbehandlung. Dieser innovative Ansatz wurde anschließend bei vielen Krebsarten eingesetzt. Auch die FDA-Zulassung von Lifileucel übernimmt eine Vorreiterrolle in der Melanomtherapie und ermöglicht es Zelltherapien, nicht nur beim Melanom, sondern bei einem breiten Spektrum von Krebserkrankungen zu wirksamen Behandlungsalternativen zu werden. Dieser Fortschritt schafft die Grundlage für die Entdeckung wirksamerer Wege im Kampf gegen Krebs und eröffnet Patienten, die nach Hoffnung suchen, neue Möglichkeiten.