Revoluție în oncologie: prima terapie TIL aprobată de FDA – lifileucel pentru melanom

Pentru pacienții tratați anterior cu un anticorp blocant PD-1 și, dacă sunt pozitivi pentru mutația BRAF V600, cu un inhibitor BRAF (cu sau fără inhibitor MEK), al căror melanom nu poate fi rezecat chirurgical sau s-a răspândit în corp, imunoterapia pentru adulți bazată pe celule T proprii din tumoră, lifileucel (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.), a primit aprobarea accelerată a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) la 16 februarie 2024.

Ce este terapia TIL?

Terapia TIL este o imunoterapie bazată pe multiplicarea în laborator a unor celule T speciale, obținute din tumora pacientului (limfocite infiltrante tumorale), urmată de readministrarea lor pacientului pentru tratarea cancerului. Metoda oferă o abordare nouă, care combate direct tumora și asigură un tratament personalizat.

Melanomul este un subtip de cancer cutanat cu tendință de creștere și răspândire agresivă. Dacă melanomul este metastatic , înseamnă că s-a răspândit în alte regiuni ale corpului, iar tratamentul poate fi deosebit de dificil. În ciuda progreselor foarte importante din ultimii 10 ani, prin imunoterapii și medicamente anti-BRAF, boala continuă să progreseze la unii pacienți, lăsându-le opțiuni terapeutice limitate. Inovațiile științifice și medicale continuă însă să lumineze acest tablou sumbru. Una dintre ele este terapia celulară personalizată cu lifileucel, care folosește direct celulele T obținute din țesutul tumoral propriu al pacientului pentru a lupta împotriva melanomului metastatic.

Această abordare inovatoare se bazează pe limfocite (TIL) izolate din țesutul canceros și pregătite individual pentru fiecare pacient. Terapia cu celule CAR T și alte tratamente celulare diferă de lifileucel, care folosește celule T obținute direct din tumoră, nu din sângele pacientului. Acest lucru reprezintă un punct de cotitură în oncologie și o nouă speranță pentru pacienții cu melanom metastatic rezistent la tratament.

Aprobarea accelerată FDA pe baza unui studiu cu 89 de pacienți

Siguranța și eficacitatea lifileucelului au fost evaluate într-un studiu global, multicentric, cu mai multe cohorte, deschis și cu un singur braț, la pacienți cu melanom nerezecabil sau metastatic, tratați anterior cu un anticorp blocant PD-1 și, dacă erau pozitivi pentru mutația BRAF V600, cu un inhibitor BRAF (cu sau fără inhibitor MEK).

Dintre cei 89 de pacienți tratați cu lifileucel, doi au fost excluși pentru că nu îndeplineau standardele de calitate necesare tratamentului, iar cinci din cauza unor probleme privind comparabilitatea tratamentului cu celelalte probe.

Cum a fost administrată terapia TIL?

Înaintea tratamentului, pacienții au primit o schemă specială de chimioterapie pentru a face loc noilor celule T să se instaleze și să se multiplice în organism. Mai întâi s-au administrat zilnic 60 mg de ciclofosfamidă per kilogram, timp de două zile, împreună cu mesna, un medicament protector pentru reducerea efectelor adverse. Apoi tratamentul a continuat cu 25 mg de fludarabină pe metru pătrat, zilnic, timp de cinci zile. După această chimioterapie, pentru amplificarea efectului și susținerea multiplicării celulelor T, pacienților li s-a injectat IL-2 (aldesleukin), în doză de 600000 IU/kg, la fiecare 8 până la 12 ore, până la șase doze. Doza medie de lifileucel administrată a fost de 21,1× 10^9 celule viabile, iar numărul mediu de doze pentru tratamentul IL-2 a fost șase.

Rezultate

Principalii indicatori de succes ai tratamentului cu lifileucel au fost rata răspunsului obiectiv (ORR) și durata răspunsului (DoR).

• Timpul median până la primul răspuns la lifileucel a fost stabilit la 1,5 luni.
• Pentru măsurarea eficacității au fost folosite datele a 73 de pacienți care au primit lifileucel în intervalul recomandat, între 7,5 x 10^9 și 72 x 10^9 celule viabile. La acești pacienți, rata răspunsului obiectiv a fost de 31,5% (interval de încredere între 21,1% și 43,4%).
• Pentru durata răspunsului, mediana nu a fost atinsă; la unii pacienți, răspunsul a durat cel puțin 4,1 luni, însă durata maximă nu a fost stabilită.

Efecte adverse

Informațiile de prescriere includ un avertisment în chenar privind decesul asociat tratamentului, citopenia severă prelungită, infecțiile grave și afectarea cardiopulmonară și renală. Cele mai frecvente efecte adverse (≥20%), în ordinea descrescătoare a frecvenței, au fost frisoanele, febra, oboseala, tahicardia, diareea, neutropenia febrilă, edemul, erupțiile cutanate, hipotensiunea, alopecia, infecțiile, hipoxia și dispneea.

Doza recomandată de lifileucel este între 7,5 x 10^9 și 72 x 10^9 celule viabile.

Care sunt diferențele dintre terapia CAR T și terapia TIL?

Mai jos am enumerat diferențele dintre terapiile CAR T și TIL, care desemnează în oncologie medicamente vii sau terapie celulară . Până acum, terapia CAR T a primit aprobarea FDA numai pentru tratarea cancerelor hematologice (provenite din sânge și măduva osoasă).

• În timp ce terapia TIL folosește celule T prelevate direct din țesutul tumoral și multiplicate, terapia CAR T modifică genetic celulele T din sângele periferic pentru a exprima receptori speciali (CAR) care țintesc un antigen asociat cancerului.
• În terapia TIL, celulele T obținute din tumoră sunt utilizate fără inginerie genetică, în timp ce în terapia CAR T ele sunt modificate genetic pentru a exprima un CAR specific țintei canceroase.
• Terapia TIL este recomandată în general pentru tumori solide precum melanomul, în timp ce CAR T este folosită mai ales pentru malignități hematologice, precum cancerele cu celule B.
• Durata administrării intravenoase a terapiei TIL este de aproximativ 33 de zile, față de aproximativ 21-35 de zile pentru CAR T.

Comentariu

Odată cu aprobarea ipilimumabului în melanom în 2011, imunoterapiile au marcat un nou început în tratamentul cancerului, iar această metodă inovatoare a început să fie folosită în multe tipuri de cancer. Aprobarea FDA pentru lifileucel, care are din nou un rol de pionierat în melanom, permite includerea terapiilor celulare între alternativele eficiente pentru un spectru larg de cancere. Acest progres deschide calea descoperirii unor metode mai eficiente și a unor noi perspective pentru pacienții care caută speranță.