Onkologiyada inqilab: TIL terapiyası ilk dəfə FDA təsdiqi aldı – melanoma üçün lifileucel

Əvvəllər PD-1-i bloklayan anticisimlə, BRAF V600 mutasiyası müsbət olduqda isə BRAF inhibitoru ilə (MEK inhibitoru ilə birlikdə və ya onsuz) müalicə edilmiş, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və ya bədənə yayılmış melanoması olan yetkin xəstələr üçün şişdən əldə edilən xüsusi T hüceyrələrinə əsaslanan immunoterapiya lifileucel (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.) 16 fevral 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) sürətləndirilmiş təsdiqini aldı.

TIL terapiyası nədir?

TIL terapiyası xəstənin öz şişindən əldə edilən xüsusi T hüceyrələrinin (şişə infiltrasiya edən limfositlərin) laboratoriyada çoxaldılmasına, sonra xərçəngi müalicə etmək üçün yenidən xəstəyə verilməsinə əsaslanan immunoterapiya üsuludur. Bu üsul birbaşa şişlə mübarizə aparan və fərdiləşdirilmiş müalicə təmin edən yeni xərçəng müalicəsi yanaşması təqdim edir.

Melanoma dəri xərçənglərinin aqressiv böyüməyə və yayılmağa meyilli alt növüdür. Melanoma metastatik mərhələdədirsə, bu, xərçəngin bədənin digər nahiyələrinə yayıldığı deməkdir və müalicə xüsusilə çətin ola bilər. Son 10 ildə melanoma müalicəsində immunoterapiyalar və anti-BRAF dərmanları ilə çox mühüm irəliləyişlər olsa da, bəzi xəstələrin xəstəliyi irəliləməyə davam edir və onların müalicə seçimləri məhdudlaşır. Lakin elm və tibbdəki yeniliklər bu qaranlıq mənzərəyə işıq salmağa davam edir. Həmin yeniliklərdən biri fərdiləşdirilmiş hüceyrə terapiyası olan və birbaşa xəstənin öz şiş toxumasından əldə edilən T hüceyrələrindən istifadə edərək metastatik melanoma ilə mübarizə aparan Lifileucel müalicəsidir.

Bu yenilikçi yanaşma hər xəstə üçün xüsusi hazırlanan, xərçəngli toxumadan ayrılan limfositlərə (TIL-lərə) əsaslanır. CAR T-hüceyrə terapiyası kimi digər hüceyrə əsaslı müalicələrdən fərqli olaraq, lifileucel xəstənin qanından deyil, birbaşa şişdən əldə edilən T hüceyrələrindən istifadə edir. Bu, onkologiyada dönüş nöqtəsidir və müalicəyə davamlı metastatik melanoması olan xəstələr üçün yeni ümid verir.

89 xəstənin iştirak etdiyi tədqiqatla alınan sürətləndirilmiş FDA təsdiqi

Lifileucelin təhlükəsizliyi və təsiri əvvəllər PD-1-i bloklayan anticisimlə, BRAF V600 mutasiyası müsbət olduqda isə BRAF inhibitoru ilə (MEK inhibitoru ilə birlikdə və ya onsuz) müalicə edilmiş, əməliyyatla çıxarıla bilməyən və ya metastatik melanoması olan xəstələrdə qlobal, çoxmərkəzli, çoxkohortlu, açıq etiketli, təkqollu sınaqda qiymətləndirildi.

Lifileucel müalicəsi alan 89 xəstədən ikisi müalicə üçün tələb olunan keyfiyyət standartlarına cavab vermədiyinə, beşi isə müalicənin digər nümunələrlə oxşarlığına dair problemlərə görə tədqiqatdan çıxarıldı.

TIL terapiyası necə tətbiq edildi?

Müalicədən əvvəl yeni T hüceyrələrinin yerləşib çoxalması üçün orqanizmdə yer açmaq məqsədilə xəstələrə xüsusi kimyaterapiya rejimi tətbiq edildi. Bunun üçün əvvəlcə iki gün ərzində hər gün hər kiloqram çəkiyə 60 mg siklofosfamid verildi və yan təsirləri azaltmaq üçün onunla birlikdə mesna adlı qoruyucu dərman istifadə olundu. Ardınca beş gün ərzində hər gün hər kvadrat metrə 25 mg fludarabin verilərək müalicə davam etdirildi. Bu kimyaterapiya rejimindən sonra müalicənin təsirini artırmaq və T hüceyrələrinin orqanizmdə çoxalmasını dəstəkləmək üçün hər 8–12 saatdan bir 600000 IU/kg dozada IL-2 (aldesleukin) inyeksiya edildi və bu, altı dozayadək tətbiq olundu. Xəstələrə verilən orta lifileucel dozası 21,1× 10^9 canlı hüceyrə, IL-2 müalicəsinin orta doza sayı isə altı idi.

Nəticələr

Bu tədqiqatda lifileucel müalicəsinin uğurunu ölçən əsas meyarlar müalicəyə obyektiv cavab göstəricisi (ORR) və cavabın davametmə müddəti (DoR) idi.

• Lifileucel müalicəsinə ilk cavaba qədər median müddət 1,5 ay müəyyən edildi.
• Müalicənin təsirini ölçmək üçün tövsiyə edilən 7,5 x 10^9 ilə 72 x 10^9 canlı hüceyrə arasındakı doza intervalında lifileucel alan 73 xəstənin məlumatlarından istifadə olundu. Bu xəstələrdə obyektiv cavab göstəricisi 31,5% hesablandı (etibar intervalı 21,1% ilə 43,4% arasında).
• Cavab müddətinin medianına isə çatılmadı; yəni bəzi xəstələrdə cavab müddəti ən azı 4,1 ay qeydə alındı, lakin maksimum müddət müəyyən edilmədi.

Yan təsirlər

Dərmanın təyinat məlumatlarında müalicə ilə əlaqəli ölüm, uzunmüddətli ağır sitopeniya, ağır infeksiya, ürək-ağciyər və böyrək pozğunluğu barədə çərçivəli xəbərdarlıq var. Ən çox rast gəlinən yan təsirlər (≥20%) tezlikləri azalan ardıcıllıqla titrəmə, qızdırma, yorğunluq, taxikardiya, ishal, febril neytropeniya, ödem, səpgi, hipotoniya, alopesiya, infeksiya, hipoksiya və dispnoe idi.

Tövsiyə edilən lifileucel dozası 7,5 x 10^9 ilə 72 x 10^9 canlı hüceyrə arasındadır.

CAR T-hüceyrə və TIL terapiyası arasında hansı fərqlər var?

Hər ikisi onkologiyada canlı dərman və ya hüceyrə müalicəsini ifadə edən CAR T-hüceyrə və TIL terapiyası arasındakı fərqləri aşağıda sadaladıq. CAR T-hüceyrə indiyədək yalnız hematoloji (qan və sümük iliyindən qaynaqlanan) xərçənglərin müalicəsi üçün FDA təsdiqi almışdır.

• TIL terapiyası birbaşa şiş toxumasından götürülən və çoxaldılan T hüceyrələrindən istifadə edir. CAR T terapiyası isə periferik qandan götürülən T hüceyrələrini genetik cəhətdən dəyişdirərək xərçənglə əlaqəli antigeni hədəfləyən xüsusi reseptorlar (CAR) ifadə etmələrini təmin edir.
• TIL terapiyasında şiş toxumasından əldə edilən T hüceyrələri heç bir gen mühəndisliyi əməliyyatına məruz qalmadan istifadə edilir. CAR T terapiyasında isə T hüceyrələri xərçəng hədəfinə uyğun CAR ifadə edəcək şəkildə genetik cəhətdən dəyişdirilir.
• TIL terapiyası adətən melanoma kimi bərk şişlər üçün tövsiyə edilir, CAR T terapiyası isə daha çox B-hüceyrə xərçəngləri kimi hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə istifadə olunur.
• TIL terapiyasının venadaxili tətbiq müddəti təxminən 33 gün, CAR T terapiyasında isə təxminən 21-35 gündür.

Şərh

2011-ci ildə ipilimumabın melanomada təsdiqlənməsi ilə immunoterapiyalar xərçəng müalicəsində yeni dövr açdı və bu innovativ müalicə üsulu bir çox xərçəng növündə istifadə olunmağa başladı. Melanoma müalicəsində yenə öncül rol oynayan lifileucelin FDA təsdiqi hüceyrə terapiyalarının yalnız melanomada deyil, geniş xərçəng spektrində təsirli müalicə alternativləri arasına daxil olmasına imkan yaradır. Bu irəliləyiş gələcəkdə xərçənglə mübarizədə daha təsirli yolların kəşfinə və ümid axtaran xəstələr üçün yeni imkanların açılmasına zəmin yaradır.