A venit momentul terapiilor cu celule CAR T pentru tumorile solide?

Oferă terapiile cu celule CAR T speranțe pentru tumorile solide?

Revoluționând tratamentul cancerelor hematologice, terapia cu celule T cu receptor antigenic chimeric (CAR)și-a demonstrat eficacitatea în cancerele sângelui. În prezent, există produse aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru tratarea a 6 malignități hematologice (cancere ale sângelui): 6 produse diferite cu celule CAR T .

Totuși, în tumorile solide (tumori care provin din organe și țesuturi) , eficacitatea terapiilor cu celule CAR T a rămas limitată, iar progresele au fost mai lente. În prezent, în SUA sau în altă țară, nu există nicio terapie cu celule CAR T aprobată pentru tumorile solide.

De ce sunt terapiile cu celule CAR T mai puțin eficiente împotriva tumorilor solide?

Poate că cel mai mare obstacol este țintirea selectivă a anumitor structuri moleculare din celulele canceroase și eliminarea acestor celule fără lezarea celor sănătoase. Hinrichs și colegii săi au atras atenția asupra acestei probleme într-o analiză din noiembrie 2024, în revista JAMA .

Celulele CAR T sunt alcătuite din „celule T modificate genetic pentru a exprima un receptor sintetic care recunoaște o proteină de pe suprafața celulei tumorale”. Totuși, identificarea antigenelor de suprafață specifice exclusiv celulelor tumorale reprezintă o mare dificultate. De aceea, terapiile cu celule CAR T pot afecta atât țesuturile tumorale, cât și țesuturile sănătoase.

Această situație îngreunează țintirea și distrugerea tuturor celulelor tumorale fără a le afecta pe cele sănătoase.

Alte obstacole frecvente includ dificultățile de pătrundere în matricea extracelulară densă a tumorilor solide și necesitatea de a depăși în micromediul tumoral celulele și moleculele cu efect supresor.

În pofida progreselor lente, există rezultate promițătoare

În ciuda dificultăților și a progreselor lente, au început să apară „rezultate promițătoare” ale terapiilor cu celule CAR T în tumorile solide.

• De exemplu, în aprilie 2023, NEJM a publicat un studiu de fază 1-2 în care, dintre pacienții pediatrici cu neuroblastom tratați anterior intensiv, 63% (17 din 27 de pacienți) au obținut un răspuns global la o terapie cu celule CAR T aflată în cercetare, GD2-CART01 .
• În aprilie 2024, Nature a publicat un alt studiu clinic de fază 1, în care 38 din 98 de pacienți cu cancer gastrointestinal (39%) au răspuns la o terapie experimentală cu celule CAR T care țintește Claudin18.2. Totuși, se precizează că răspunsurile au fost, în general, de scurtă durată și ar fi putut fi asociate chimioterapiei administrate înaintea perfuziei de celule CAR T.
• În iunie 20242, într-un alt studiu de fază 1 prezentat la reuniunea ASCO, dintre pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratați cu celule CAR T care țintesc GPC3, 12 din 24 au obținut un răspuns obiectiv (50%), iar rata de control al bolii a fost calculată la aproape 91% .

Și alte terapii celulare, în afara celulelor CAR T, oferă speranțe în tumorile solide

Pe lângă terapiile cu celule CAR T, și alte terapii celulare oferă speranțe împotriva tumorilor solide. Printre acestea se află două terapii diferite cu celule T, aprobate recent de FDA:

• În februarie 2024, FDA a aprobat pentru melanomul avansat terapia cu limfocite infiltrante tumorale (TIL) lifileucel (Amtagvi).
• În august 2024, FDA a aprobat pentru sarcomul sinovial avansat terapia cu receptor al celulei T (TCR) afamitresgene autoleucel .

Ratele de răspuns la aceste terapii celulare sunt de aproximativ 30%. Totuși, există date clare privind răspunsuri de lungă durată la unii pacienți. Acest lucru este foarte încurajator, deoarece pacienții tratați anterior aveau, în realitate, foarte puține opțiuni.

Numeroși agenți celulari sunt testați în studii clinice în stadii timpurii pentru tumorile solide.

Hinrichs și echipa sa au raportat anterior, într-un studiu clinic de fază 2, efectele terapiei TIL în cancere precum cel de col uterin, orofaringian și anal, asociate HPV .

• S-au observat răspunsuri la 5 din 18 paciente cu cancer de col uterin și la 2 din 11 pacienți cu alte cancere asociate HPV.
• La 2 paciente cu cancer de col uterin s-au înregistrat răspunsuri complete care au persistat chiar și la ani după o singură perfuzie de celule.

Hinrichs a raportat, de asemenea, într-un studiu de fază 1, răspunsuri tumorale la 6 din 12 pacienți tratați prin țintirea HPV E7 cu celule T cu TCR modificate genetic.

Au răspuns la acest tratament și 4 din 8 pacienți rezistenți la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control.

În prezent, la Rutgers Cancer Institute se desfășoară un studiu clinic de fază 2 . De asemenea, o nouă terapie cu celule T cu TCR este testată într-un studiu în stadiu timpuriu care vizează antigenul-1 al cancerului pulmonar Kita-Kyushu, pentru tratarea cancerelor metastatice gastric, pulmonar, mamar și de col uterin.

Concluzie: ce este necesar pentru succesul terapiilor cu celule CAR T în tumorile solide?

În pofida acestor rezultate promițătoare, sunt necesare noi strategii pentru ca terapiile cu celule CAR T și celelalte terapii celulare să aibă succes în tumorile solide.

Trebuie dezvoltate mai multe terapii care să țintească antigene prezente în majoritatea sau în toate celulele tumorale, dar neexprimate de țesuturile sănătoase esențiale.

În plus, va fi importantă creșterea eficacității celulelor terapeutice și dezvoltarea unor metode mai avansate de țintire a antigenelor, capabile să distingă mai bine tumorile de țesuturile sănătoase.