Пришло ли время CAR T-клеточной терапии солидных опухолей?

Есть ли надежда на CAR T-клеточную терапию солидных опухолей?

Совершившая революцию в гематологической онкологии терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR)доказала эффективность при опухолях крови. Сейчас Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило для лечения 6 гематологических злокачественных заболеваний 6 различных CAR T-клеточных продуктов .

Однако при солидных опухолях, происходящих из органов и тканей, эффективность CAR T-клеточной терапии остается ограниченной, а прогресс идет медленнее. Сейчас ни в США, ни в других странах нет одобренной CAR T-клеточной терапии солидных опухолей.

Почему CAR T-клетки менее эффективны против солидных опухолей?

Возможно, главное препятствие — избирательное воздействие на определенные молекулярные структуры раковых клеток и их уничтожение без повреждения здоровых. На это обратили внимание Hinrichs и коллеги в обзоре, опубликованном в ноябре 2024 года в журнале JAMA .

CAR T-клетки — это «генетически модифицированные T-клетки, экспрессирующие синтетический рецептор, который распознает белок на поверхности опухолевой клетки». Однако выявить поверхностные антигены, специфичные исключительно для опухоли, очень трудно. Поэтому CAR T-клеточная терапия может воздействовать и на опухолевую, и на здоровую ткань.

Это затрудняет прицельное уничтожение всех опухолевых клеток без повреждения здоровых.

Другие распространенные препятствия — сложность проникновения через плотный внеклеточный матрикс солидных опухолей и необходимость преодолевать подавляющие клетки и молекулы опухолевого микроокружения .

Несмотря на медленный прогресс, есть обнадеживающие результаты

Несмотря на трудности и медленный прогресс, начали появляться «обнадеживающие результаты» применения CAR T-клеток при солидных опухолях.

• Например, в исследовании, опубликованном в апреле 2023 года в NEJM, в фазе 1-2 среди детей с нейробластомой, получивших ранее множество курсов лечения, 63% (17 из 27 пациентов) достигли общего ответа на исследуемую CAR T-клеточную терапию GD2-CART01 .
• В другом исследовании, опубликованном в апреле 2024 года в Nature, в фазе 1 из 98 пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта ответили 38 (39%) на исследуемые CAR T-клетки, направленные на Claudin18.2. Однако отмечается, что ответы обычно были непродолжительными и могли быть связаны с химиотерапией перед инфузией CAR T-клеток.
• В июне 20242 года на конференции ASCO представили еще одно исследование фазы 1, в котором среди 24 пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, получавших CAR T-клетки против GPC3, объективный ответ наблюдался у 12 (50%), а частота контроля заболевания составила почти 91% .

Другие клеточные методы, помимо CAR T, также обнадеживают при солидных опухолях

Помимо CAR T-клеток, перспективы при солидных опухолях показывают и другие клеточные методы. Среди них две разные T-клеточные терапии, недавно одобренные FDA:

• В феврале 2024 года FDA одобрило для распространенной меланомы терапию опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) лифилейцел (Amtagvi).
• В августе 2024 года FDA одобрило для распространенной синовиальной саркомы терапию с T-клеточным рецептором (TCR) афамитресген аутолейцел .

Частота ответа на эти клеточные методы составляет примерно 30%. Однако есть четкие данные о длительном ответе у некоторых пациентов. Это очень обнадеживает, поскольку у ранее леченных пациентов действительно было крайне мало вариантов.

Множество клеточных препаратов для солидных опухолей сейчас проверяют в ранних клинических исследованиях.

Ранее Hinrichs и его команда сообщили в исследовании фазы 2 о результатах TIL-терапии при раке шейки матки, ротоглотки и анального канала — опухолях, связанных с ВПЧ .

• Ответ наблюдался у 5 из 18 пациенток с раком шейки матки и у 2 из 11 пациентов с другими ВПЧ-ассоциированными опухолями.
• У 2 пациенток с раком шейки матки полный ответ сохранялся даже спустя годы после единственной инфузии клеток.

Hinrichs также сообщил в исследовании фазы 1 об опухолевом ответе у 6 из 12 пациентов, получивших генетически модифицированные T-клетки с TCR, направленные на E7 ВПЧ.

На лечение ответили и 4 из 8 пациентов с устойчивостью к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.

Сейчас в Онкологическом институте Rutgers проводится клиническое исследование фазы 2 . Кроме того, продолжается раннее исследование новой TCR T-клеточной терапии , направленной на легочный раковый антиген Kita-Kyushu-1, для лечения метастатического рака желудка, легкого, молочной железы и шейки матки.

Вывод: что нужно для успеха CAR T-клеточной терапии солидных опухолей?

Несмотря на обнадеживающие результаты, для успеха CAR T-клеточной и другой клеточной терапии солидных опухолей необходимы новые стратегии.

Нужно разрабатывать больше методов против антигенов, присутствующих в большинстве или во всех опухолевых клетках, но не экспрессируемых жизненно важными здоровыми тканями.

Также важно повышать эффективность лечебных клеток и создавать более совершенные способы распознавания антигенов, позволяющие лучше различать опухоль и здоровые ткани.