ثورة في علم الأورام: أول موافقة من FDA لعلاج TIL – ليفيليوسيل للميلانوما

للبالغين الذين سبق علاجهم بجسم مضاد يحجب PD-1، وبمثبط BRAF إذا كانت طفرة BRAF V600 إيجابية (مع مثبط MEK أو من دونه)، والذين لديهم سرطان غير قابل للاستئصال جراحيًا أو منتشر في الجسم من نوع الميلانوما ، حصل العلاج المناعي القائم على الخلايا التائية الخاصة المستخلصة من الورم، وهو ليفيليوسيل (Amtagvi, Iovance Biotherapeutics, Inc.)، على موافقة مُعجّلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 16 فبراير 2024.

ما هو علاج TIL؟

علاج TIL هو أسلوب للعلاج المناعي يقوم على إكثار خلايا تائية خاصة مستخلصة من ورم المريض نفسه (الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم) في المختبر، ثم إعادتها إلى المريض لعلاج السرطان. ويقدم هذا الأسلوب نهجًا جديدًا في علاج السرطان، إذ يحارب الورم مباشرة ويوفر علاجًا مخصصًا للفرد.

الميلانوما نوع فرعي من سرطانات الجلد يميل إلى النمو والانتشار بصورة عدوانية. وإذا كانت الميلانوما في المرحلة النقيلية ، فهذا يعني أن السرطان قد انتشر إلى مناطق أخرى من الجسم، وقد يكون علاجه صعبًا على نحو خاص. ورغم التطورات المهمة جدًا في علاج الميلانوما خلال آخر 10 سنوات بفضل العلاجات المناعية والأدوية المضادة لـ BRAF، يواصل المرض التقدم لدى بعض المرضى، ما يضعهم أمام خيارات علاجية محدودة. لكن الابتكارات العلمية والطبية تواصل إلقاء الضوء على هذه الصورة القاتمة. ومن هذه الابتكارات العلاج الخلوي المخصص للفرد ، ويتمثل هنا في علاج ليفيليوسيل الذي يستخدم مباشرة الخلايا التائية المستخلصة من نسيج ورم المريض نفسه لمحاربة الميلانوما النقيلية.

يقوم هذا النهج الرائد على الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TIL) التي تُفصل من النسيج السرطاني وتُحضّر خصيصًا لكل مريض. العلاج بالخلايا التائية CAR T ، بخلاف هذا النوع وغيره من العلاجات الخلوية، يستخدم ليفيليوسيل خلايا تائية مستخلصة مباشرة من الورم، وليس من دم المريض. ويمثل ذلك نقطة تحول في علم الأورام، ويقدم بصيص أمل جديدًا للمرضى المصابين بالميلانوما النقيلية المقاومة للعلاج.

موافقة FDA المُعجّلة استنادًا إلى دراسة شملت 89 مريضًا

قُيّمت سلامة ليفيليوسيل وفعاليته في تجربة عالمية متعددة المراكز والأتراب، مفتوحة التسمية وأحادية الذراع، لدى مرضى ميلانوما غير قابلة للاستئصال جراحيًا أو نقيلية، سبق علاجهم بجسم مضاد يحجب PD-1، وبمثبط BRAF إذا كانت طفرة BRAF V600 إيجابية (مع مثبط MEK أو من دونه).

من بين 89 مريضًا تلقوا ليفيليوسيل، استُبعد مريضان لعدم استيفاء معايير الجودة اللازمة للعلاج، واستُبعد خمسة مرضى لوجود مشكلات في تشابه العلاج مع العينات الأخرى.

كيف أُعطي علاج TIL؟

قبل بدء العلاج، أُعطي المرضى نظامًا خاصًا من العلاج الكيميائي لإفساح المجال لاستقرار الخلايا التائية الجديدة وتكاثرها في أجسامهم. ولهذا الغرض أُعطي أولًا سيكلوفوسفاميد يوميًا لمدة يومين بجرعة 60 mg لكل كيلوغرام، مع دواء واقٍ يُسمى ميسنا لتقليل الآثار الجانبية. ثم استمر العلاج بإعطاء فلودارابين يوميًا لمدة خمسة أيام بجرعة 25 mg لكل متر مربع. وبعد هذا النظام الكيميائي، ولتعزيز أثر العلاج ودعم تكاثر الخلايا التائية في الجسم، حُقن كل 8 إلى 12 ساعة بجرعة 600,000 IU/kg دواء IL-2 (ألديسلوكين)، حتى ست جرعات. وكان متوسط جرعة ليفيليوسيل المعطاة للمرضى 21.1× 10^9 خلية حية، ومتوسط عدد جرعات علاج IL-2 ست جرعات.

النتائج

كان العاملان الرئيسيان المحددان لقياس نجاح علاج ليفيليوسيل في هذه الدراسة هما معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) ومدة الاستجابة (DoR).

• حُدد الوسيط الزمني لظهور أول استجابة لعلاج ليفيليوسيل بـ 1.5 شهر.
• لقياس فعالية العلاج، استُخدمت بيانات المرضى الذين تلقوا ليفيليوسيل ضمن نطاق الجرعة الموصى به بين 7.5 x 10^9 و72 x 10^9 خلية حية، وعددهم 73 مريضًا. ولدى هؤلاء المرضى حُسب معدل الاستجابة الموضوعية بنسبة %31.5 (بفاصل ثقة بين %21.1 و%43.4).
• أما مدة الاستجابة فلم يُتوصل إلى وسيطها؛ فقد سُجلت لدى بعض المرضى مدة استجابة لا تقل عن 4.1 شهر، لكن لم تُحدد المدة القصوى.

الآثار الجانبية

تتضمن معلومات وصف الدواء تحذيرًا مؤطرًا بشأن الوفاة المرتبطة بالعلاج، وقلة الخلايا الدموية الشديدة طويلة الأمد، والعدوى الشديدة، والاضطرابات القلبية الرئوية والكلوية. وكانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا (≥%20)، بترتيب تنازلي للتواتر، هي القشعريرة والحمى والتعب وتسرع القلب والإسهال وقلة العدلات الحموية والوذمة والطفح وانخفاض ضغط الدم والثعلبة والعدوى ونقص الأكسجة وضيق التنفس.

تتراوح جرعة ليفيليوسيل الموصى بها بين 7.5 x 10^9 و72 x 10^9 خلية حية.

ما الفروق بين العلاج بالخلايا التائية CAR T وعلاج TIL؟

فيما يلي نسرد الفروق بين علاجي CAR T وTIL، اللذين يعبران في علم الأورام عن دواء حي أو علاج خلوي . وحتى الآن لم يحصل علاج CAR T على موافقة FDA إلا لعلاج السرطانات الدموية (الناشئة من الدم ونخاع العظم).

• يستخدم علاج TIL خلايا تائية مأخوذة مباشرة من النسيج الورمي ثم مُكثّرة، بينما يُعدّل علاج CAR T الخلايا التائية المأخوذة من الدم المحيطي وراثيًا كي تُعبّر عن مستقبلات خاصة (CAR) تستهدف مستضدًا مرتبطًا بالسرطان.
• في علاج TIL تُستخدم الخلايا التائية المستخلصة من النسيج الورمي دون أي هندسة وراثية، بينما تُعدّل الخلايا التائية في علاج CAR T وراثيًا لتُعبّر عن مستقبل CAR خاص بالهدف السرطاني.
• يُوصى عادة بعلاج TIL للأورام الصلبة مثل الميلانوما، بينما يُستخدم علاج CAR T أكثر في الأورام الخبيثة الدموية مثل سرطانات الخلايا البائية.
• تبلغ مدة الإعطاء الوريدي لعلاج TIL نحو 33 يومًا، بينما تتراوح هذه المدة لعلاج CAR T بين نحو 21-35 يومًا.

تعليق

مع الموافقة على إبيليموماب للميلانوما في عام 2011، شكّلت العلاجات المناعية علامة فارقة في علاج السرطان، وبدأ استخدام هذا النهج العلاجي المبتكر في أنواع كثيرة من السرطان. وتتيح موافقة FDA على ليفيليوسيل، الذي يؤدي مجددًا دورًا رائدًا في علاج الميلانوما، دخول العلاجات الخلوية ضمن البدائل العلاجية الفعالة لطيف واسع من السرطانات، وليس الميلانوما وحدها. ويمهد هذا التقدم لاكتشاف طرق أكثر فعالية لمحاربة السرطان مستقبلًا ويفتح أبوابًا جديدة للمرضى الباحثين عن الأمل.