جديد علاج سرطان الرئة الإيجابي لـ EGFR – 2023

سرطان الرئة، لم يعد يُفهم مرضًا واحدًا، بل تجمعًا من «مجموعات أمراض» متنوعة. ورغم كونه مع الثدي أحد أشيع سرطانين عالميًا بنحو 2 مليون حالة جديدة سنويًا، فإنه معقد ويحوي أنماطًا فرعية كثيرة. ويمكن وصفه مشكلة صحية تشمل أمراضًا شائعة ونادرة وتحتاج تناولًا واسعًا.

نحو %85 من سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (KHDAK)، وتنقسم لعشرات الأنماط المصنفة اليوم بحسب جينوم الورم. وهذا يتيح، علم الأورام الدقيق ويجعل العلاج أكثر استهدافًا وتخصيصًا.

تغير EGFR الجيني سرطانات الرئة الحاملة له مجموعة مهمة من KHDAK، وتتسم بطفرات مستقبل عامل نمو البشرة EGFR. وتؤدي دورًا حاسمًا بالنمو والانتشار، وتشيع خصوصًا بأصول آسيوية وغير المدخنين. وأشيعها حذف الإكسون 19 وطفرات الإكسون 21 النقطية L858R. وتدل على حساسية لمثبطات كيناز تيروزين EGFR (TKI)، فتتيح استجابة جيدة.

مع مرور الوقت، يطور معظم المرضى الحاملين لطفرات EGFR مقاومة للدواء، فتحتاج الاستراتيجيات تطويرًا مستمرًا. والطفرات الثانوية مثل T790M من أشيع أسبابها، وتقتضي نُهجًا مختلفة. ويؤكد تنوع الطفرات وأثرها أهمية تخصيص علاج هذا النمط. لذلك يتطلب علاج KHDAK طافر EGFR مراعاة نوع الطفرة وصحة المريض العامة.

دراسات حديثة لافتة

حدّثت عدة دراسات مرحلة 3 أُجريت مؤخرًا نُهجنا في علاج KHDAK ذي تغير EGFR الجيني بدرجة مهمة. وتُظهر هذه الدراسات التطور المستمر للاستراتيجيات العلاجية وتزايد أهمية الطب المخصص في علاج السرطان.

MARIPOSA تبرز الدراسة توليفة أميفانتاماب ولازيرتينيب معيارًا جديدًا للخط الأول بالمرض المتقدم طافر EGFR.

MARIPOSA-2 توصي بتقييم أميفانتاماب والكيميائي معيارًا جديدًا للمجموعة نفسها بعد التقدم على أوسيميرتينيب.

PAPILLON تُظهر توليفة أميفانتاماب والكيميائي معيارًا جديدًا للخط الأول لدى KHDAK ذي طفرات إدخال الإكسون 20 في EGFR.

هذه الدراسات، مؤتمر ESMO 2023عُرضت فيه.

MARIPOSA: أميفانتاماب مع لازيرتينيب مقابل أوسيميرتينيب

حسّنت التوليفة البقاء دون تقدم المرض (PFS) بدرجة مهمة مقابل أوسيميرتينيب منفردًا لدى KHDAK المتقدم طافر EGFR غير المعالج سابقًا.

سُجل 1074 مريضًا غير معالجين سابقًا بـ KHDAK متقدم موضعيًا أو نقيلي طافر EGFR، ووُزعوا للتوليفة (429)، أو أوسيميرتينيب فقط (429)، أو لازيرتينيب فقط (216).

كان وسيط المتابعة 22 شهرًا. وكانت نقطة النهاية الرئيسية مدة البقاء دون تقدم المرض (PFS)، بتقييم مراجعة مركزية مستقلة معماة.

النتائج

• متوسط PFS للتوليفة 23.7 شهرًا، ولأوسيميرتينيب 16.6 (HR, 0.70; %95 CI, 0.58-0.85; P <.001).

• معدل PFS خلال 12 شهرًا %73 و%65 على التوالي.
• خلال 24 شهرًا %48 و%34.
• متوسط PFS خارج الدماغ للتوليفة 27.5 شهرًا، ولأوسيميرتينيب 18.5 (HR, 0.68; %95 CI, 0.56-0.83; P <.001). وخلال 24 شهرًا المعدلان %53 و%38.
• الاستجابة الكلية للتوليفة %86 ولأوسيميرتينيب %85.
• وسيط مدة الاستجابة 25.8 و16.8 شهرًا على التوالي.
• لـ PFS بعد الخط الأول (PFS2)، معدل 24 شهرًا للتوليفة %72 ولأوسيميرتينيب %64 (HR, 0.75; %95 CI, 0.58-0.98; P =.03).
• رغم عدم نضج البقاء الكلي، وُجد اتجاه للتحسن بالتوليفة. ومعدلا 24 شهرًا %74 و%69 (HR, 0.80; %95 CI, 0.61-1.05; P =.11).

تشير النتائج إلى معيار جديد للخط الأول من أميفانتاماب ولازيرتينيب لدى KHDAK المتقدم طافر EGFR.

لكن الآثار المرتبطة بالعلاج درجة 3 فأعلى أشيع بذراع التوليفة من أوسيميرتينيب، %75 و%43 على التوالي.

تسببت الآثار بوقف العلاج لدى %10 بالتوليفة و%3 بأوسيميرتينيب. وكان الإسهال أشيع بالثاني، والتهاب حول الأظافر والطفح ونقص الألبومين أشيع بالتوليفة.

أثر ضائر استدعى اهتمامًا خاصًا هو الانصمام الخثاري الوريدي (VTE)، وقد ظهر لدى %37 في ذراع أميفانتاماب-لازيرتينيب، و%9 في أوسيميرتينيب. ومعدل وقف العلاج بسببه %3 بالتوليفة و%0.5 بأوسيميرتينيب.

خلال الدراسة، لم يستخدم مضاد تخثر إلا %1 من متلقي أميفانتاماب-لازيرتينيب، بينما لم يستخدمه أي مريض بمجموعة أوسيميرتينيب. ومن المثير أن معظم حالات VTE بالتوليفة حدثت خلال الأشهر الأربعة الأولى. وأدت هذه النتيجة إلى التوصية باستخدام مضادات تخثر بجرعة وقائية خلال الأشهر الأربعة الأولى للتوليفة في التجارب المستمرة.

من المهم فهم أثر العلاج في جودة حياة المريض بصورة أفضل، خصوصًا مع طول مدة العلاج. ومع ذلك لوحظ أن أميفانتاماب ولازيرتينيب يؤديان إلى وقف العلاج بمعدل أعلى. وهذا يستلزم بحث تأثير وقف أميفانتاماب المبكر في النتائج. وخصوصًا، قد يكون لاستمراره أو عدمه خلال الخط الأول أثر مهم في النجاح العام للعلاج. لذلك من المهم تقييم هذه العوامل ومتابعتها بعناية أثناء العملية العلاجية.

MARIPOSA-2: أميفانتاماب والكيميائي بعد أوسيميرتينيب

في MARIPOSA-2، حسّن أميفانتاماب مع الكيميائي النتائج مقارنة بالكيميائي وحده لدى مرضى KHDAK المتقدم طافر EGFR الذين تلقوا أوسيميرتينيب سابقًا.

سجلت الدراسة مرضى KHDAK طافر EGFR المتقدم موضعيًا أو النقيلي بعد تقدم على أوسيميرتينيب المنفرد.

وُزع المرضى عشوائيًا،

• لكيميائي كاربوبلاتين وبيميتريكسيد (263)،
• أميفانتاماب مع الكيميائي (131)، أو
• أميفانتاماب ولازيرتينيب والكيميائي (263).

أولًا تلقى متلقو التوليفة الثلاثية العلاج متزامنًا، لكن السمية الدموية المتزايدة دفعت لتعديل النظام وبدء لازيرتينيب بعد انتهاء الكيميائي. ومن أصل 263 بالذراع، تلقاه 166 متزامنًا و97 بعد الكيميائي.

النتائج

• وسيط المتابعة 8.7 أشهر. والنقطتان الرئيسيتان PFS لأميفانتاماب-الكيميائي مقابل الكيميائي، وللتوليفة الثلاثية مقابله.
• وسيط PFS للكيميائي 4.2 أشهر، ولأميفانتاماب-الكيميائي 6.3 (HR, 0.48; %95 CI, 0.36-0.64; P <.001)، وللثلاثي 8.3 (HR, 0.44; %95 CI, 0.35-0.56; P <.001).

• وسيط PFS داخل القحف للكيميائي 8.3 أشهر، ولأميفانتاماب-الكيميائي 12.5 (HR, 0.55; %95 CI, 0.38-0.79; P =.001)، وللثلاثي 12.8 (HR, 0.58; %95 CI, 0.44-0.78; P <.001).
• الاستجابة الكلية للكيميائي %36، ولأميفانتاماب-الكيميائي %64 (P <.001)، وللثلاثي %63 (P <.001). ووسيط مدتها 5.6 و6.9 و9.4 أشهر على التوالي.
• وُجد اتجاه لتحسن البقاء الكلي لأميفانتاماب-الكيميائي (HR, 0.77; %95 CI, 0.49-1.21)، لكن لا للثلاثي (HR, 0.96; %95 CI, 0.67-1.35).

معدلات الآثار المرتبطة بالعلاج درجة 1 فأعلى بالثلاثي %92، والثنائي %72، والكيميائي %48.

كان للثلاثي مقارنة بالثنائي، %45 و%15 و%10 على التوالي، أو الكيميائي، %21 و%9 و%0، معدلات أعلى للدرجة 3 فأعلى من قلة العدلات (%55)، والصفائح (%37)، والطفح (%15).

تشير النتائج إلى ضرورة تقييم أميفانتاماب مع الكيميائي معيارًا جديدًا لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) طافر EGFR، خصوصًا من تقدموا بعد أوسيميرتينيب. لكن السمية المرصودة تؤدي إلى عدم التوصية بإعطاء أميفانتاماب ولازيرتينيب بالتزامن مع الكيميائي. ويظهر نظام أميفانتاماب-الكيميائي ونظام أميفانتاماب-لازيرتينيب-الكيميائي خيارين جديدين لعلاج هؤلاء.

يبدو أن هذه العلاجات الجديدة تجلب تحديات، خصوصًا السمية الجلدية والدموية. ولذلك سيكون اختيار المرضى حاسمًا في هذه الأنظمة. ومع ذلك، حتى حصولها على موافقة FDA ونضج بيانات البقاء الكلي، سيبقى الكيميائي النظام المفضل لمعظم مرضى KHDAK المتقدمين بعد أوسيميرتينيب. ويبرز ذلك أهمية التطوير والتقييم المستمرين في علاج المرض.

PAPILLON: أميفانتاماب والكيميائي لـ KHDAK ذي إدخال إكسون 20 في EGFR

اعتُمد أميفانتاماب لعلاج KHDAK المتقدم ذي إدخال EGFR الإكسون 20، إذا تقدم المرض أثناء الكيميائي البلاتيني أو بعده. وأظهرت بيانات المرحلة 1 أمان توليفة أميفانتاماب وكاربوبلاتين-بيميتريكسيد الكيميائية ونشاطها المضاد للورم. وتلزم بيانات إضافية بشأن هذه التوليفة العلاجية.

في المرحلة 3 الدولية العشوائية PAPILLON، وُزع مرضى غير معالجين جهازيًا بـ KHDAK المتقدم ذي إدخال EGFR الإكسون 20، إلى أميفانتاماب الوريدي والكيميائي أو الكيميائي فقط بنسبة 1:1. والنقطة الرئيسية PFS بمراجعة مركزية مستقلة معماة. وأُتيح للكيميائي الانتقال لأميفانتاماب منفردًا عند التقدم.

النتائج

• وُزع إجمالًا 308 مرضى، 153 للثنائي و155 للكيميائي.
• كان PFS أطول دلالة بالثنائي، وسيطه 11.4 و6.7 أشهر على التوالي؛ ونسبة مخاطر التقدم أو الوفاة 0.40; %95 CI, 0.30-0.53; P<0.001.

• عند 18 شهرًا، أُبلغ عن البقاء دون تقدم المرض لدى %31 من مرضى أميفانتاماب-الكيميائي، ولدى %3 من مجموعة الكيميائي.
• بتحليل البقاء الوسيط، نضج %33، كانت نسبة مخاطر الوفاة للثنائي مقابل الكيميائي 0.67 (%95 CI, 0.42-1.09; P=0.11).

الآثار الغالبة للثنائي سميات دموية ومرتبطة بـ EGFR قابلة للعكس؛ وأوقف %7 أميفانتاماب بسببها.

ختامًا، أظهر الثنائي فعالية متفوقة على الكيميائي كخط أول لـ KHDAK المتقدم ذي إدخال إكسون 20 في EGFR.

أثر أوسيميرتينيب في نقائل الدماغ: FLAURA2

قُيمت فعالية أوسيميرتينيب كخط أول في نقائل الدماغ لدى KHDAK المتقدم طافر EGFR في FLAURA2. وتشمل المقارنة خصوصًا لدى ذوي النقائل توليفته بالكيميائي مقابل المنفرد.

وُزع المرضى لأوسيميرتينيب وبلاتين-بيميتريكسيد، أو أوسيميرتينيب فقط، حتى التقدم أو وقف العلاج. وصُور الدماغ للجميع أولًا وعند التقدم، وقُيم ذوو النقائل بانتظام حتى التقدم.

النتائج

أولًا كان لدى 118 بالثنائي و104 بالمنفرد نقيلة دماغية قابلة أو غير قابلة للقياس واحدة على الأقل. وأُدرجوا بمجموعة التحليل الكامل للنقائل (cFAS). ومنهم، ذوو نقيلة مستهدفة قابلة للقياس، 40 بالثنائي و38 بالمنفرد، ضمن مجموعة الاستجابة القابلة للتقييم (cEFR).

• في cFAS، نسبة مخاطر تقدم نقيلة الدماغ أو الوفاة (HR) 0.58 (%95 CI, 0.33-1.01).
• دون نقائل دماغية، HR لتقدمها أو الوفاة 0.67 (%95 CI, 0.43-1.04).
• في cFAS، الاستجابة الموضوعية (ORR; %95 CI) بالثنائي %73 (64-81)، والمنفرد %69 (59-78). والاستجابة الكاملة بالنقائل %59 للثنائي و%43 للمنفرد.
• في cEFR، كانت الاستجابة الموضوعية لنقائل الدماغ (ORR; %95 CI) في التوليفة %88 (73-96)، وفي المنفرد %87 (72-96). وأظهر %48 من مجموعة التوليفة، و%16 من مجموعة المنفرد، استجابة كاملة في نقائل الدماغ.

في الختام، تبين أن أوسيميرتينيب مع بلاتين-بيميتريكسيد يزيد فعالية العلاج في الجهاز العصبي المركزي (CNS) ويؤخر تقدم نقائل الدماغ مقارنة بأوسيميرتينيب منفردًا، بغض النظر عن وجودها. وتدعم النتائج التوصية بالتوليفة خيارًا للخط الأول، خصوصًا لمرضى KHDAK المتقدم طافر EGFR ذوي النقائل الدماغية. وقد تشكل النتائج منعطفًا جديدًا بعلاج هؤلاء، وتقدم خيارًا مهمًا خصوصًا لمن لديهم نقائل الدماغ.

*

شرح الصورة: أُنشئت صورة المقال بواسطة ChatGPT 4.0 بالأمر: «صورة رجل يتمشى بمنظر طبيعي جميل. أسلوب يلتقط تأثيرات الضوء والجو بضربات فرشاة حيوية."