Новое в лечении EGFR-положительного рака легкого — 2023

Рак легкого сегодня рассматривается не как единое заболевание, а как совокупность разнообразных групп болезней. Ежегодно выявляется около 2 миллионов новых случаев, и вместе с раком молочной железы он входит в число двух самых распространенных видов рака в мире. При этом рак легкого имеет сложную структуру и множество подтипов. Поэтому его следует рассматривать как широкий спектр заболеваний, включающий как распространенные, так и редкие формы.

Около 85% случаев рака легкого относятся к немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ). Он подразделяется на десятки подтипов, которые сегодня классифицируются по геномным характеристикам опухоли. Это делает возможной прецизионную онкологию, позволяя применять более направленное и индивидуализированное лечение.

С генетическими изменениями EGFR рак легкого составляет важную подгруппу НМРЛ. Для этих опухолей характерны мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), играющие ключевую роль в росте и распространении раковых клеток. Они чаще встречаются у людей азиатского происхождения и некурящих пациентов. Наиболее распространены делеции экзона 19 и точечная мутация L858R в экзоне 21. Их наличие указывает на чувствительность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (TKI) и обеспечивает хороший ответ на эти препараты.

Со временем у большинства пациентов с мутациями EGFR развивается устойчивость к препарату, что требует постоянного совершенствования лечения. Вторичные мутации, такие как T790M, — одна из наиболее частых причин устойчивости, требующая иных терапевтических подходов. Разнообразие мутаций EGFR и их влияние на лечение подчеркивают важность индивидуализации ведения этого подтипа рака. Поэтому лечение НМРЛ с мутациями EGFR требует учета типа мутации и общего состояния пациента.

Недавние исследования, заслуживающие внимания

Несколько недавних исследований фазы 3 существенно обновили подходы к лечению НМРЛ с генетическими изменениями EGFR. Они показывают непрерывное развитие терапевтических стратегий и растущее значение персонализированной медицины в онкологии.

MARIPOSA выделяет комбинацию амивантамаба с лазертинибом как новый стандарт первой линии лечения распространенного НМРЛ с мутацией EGFR.

MARIPOSA-2 рекомендует рассматривать амивантамаб с химиотерапией как новый стандарт для той же группы пациентов после прогрессирования на осимертинибе.

PAPILLON показывает, что комбинация амивантамаба с химиотерапией является новым стандартом первой линии лечения НМРЛ с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR.

Эти исследования представлены на Конгрессе ESMO 2023.

MARIPOSA: амивантамаб плюс лазертиниб в сравнении с осимертинибом

В MARIPOSA амивантамаб с лазертинибом значительно улучшал выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с монотерапией осимертинибом у ранее не леченных пациентов с распространенным НМРЛ с мутациями EGFR.

В исследование включили 1074 ранее не леченных пациента с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями EGFR. Их случайным образом распределили на амивантамаб плюс лазертиниб (429 пациентов), только осимертиниб (429 пациентов) или только лазертиниб (216 пациентов).

Медиана наблюдения составила 22 месяца. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS), оцененная независимой центральной комиссией вслепую.

Результаты

• Средняя PFS составила 23,7 месяца с амивантамабом и лазертинибом и 16,6 месяца с осимертинибом (отношение рисков [HR] 0,70; 95% CI 0,58-0,85; P <0,001).

• PFS на 12 месяцах составляла соответственно 73% и 65%.
• PFS на 24 месяцах составляла соответственно 48% и 34%.
• Средняя экстракраниальная PFS составила 27,5 месяца с амивантамабом и лазертинибом и 18,5 месяца с осимертинибом (HR 0,68; 95% CI 0,56-0,83; P <0,001). Экстракраниальная PFS на 24 месяцах составляла соответственно 53% и 38%.
• Частота общего ответа составляла 86% с амивантамабом и лазертинибом и 85% с осимертинибом.
• Медиана длительности ответа составляла соответственно 25,8 месяца и 16,8 месяца.
• PFS после первой линии терапии (PFS2) на 24 месяцах составляла 72% с амивантамабом и лазертинибом и 64% с осимертинибом (HR 0,75; 95% CI 0,58-0,98; P =0,03).
• Хотя данные общей выживаемости еще не созрели, с амивантамабом и лазертинибом наблюдалась тенденция к улучшению. Общая выживаемость на 24 месяцах составляла 74% с комбинацией и 69% с осимертинибом (HR 0,80; 95% CI 0,61-1,05; P =0,11).

Эти результаты позволяют предположить, что амивантамаб с лазертинибом представляет новый стандарт первой линии лечения распространенного НМРЛ с мутациями EGFR.

Однако связанные с лечением нежелательные явления (AE) 3. степени и выше чаще встречались с амивантамабом–лазертинибом, чем с осимертинибом: соответственно 75% и 43%.

Доля пациентов, прекративших лечение из-за связанных с ним нежелательных явлений, составляла 10% в группе комбинации и 3% в группе осимертиниба. При осимертинибе чаще встречалась диарея, а при амивантамабе с лазертинибом — паронихия, сыпь и гипоальбуминемия.

Особый интерес представляла венозная тромбоэмболия (VTE), отмеченная у 37% пациентов с амивантамабом–лазертинибом и у 9% с осимертинибом. Прекращение лечения из-за VTE потребовалось соответственно у 3% и 0,5%.

В ходе исследования антикоагулянты получал лишь 1% пациентов с амивантамабом–лазертинибом; в группе осимертиниба их не получал никто. Примечательно, что большинство случаев венозной тромбоэмболии (VTE) при амивантамабе–лазертинибе возникло в первые четыре месяца терапии. Поэтому в продолжающихся исследованиях этой комбинации рекомендовали профилактическую антикоагуляцию в течение первых четырех месяцев.

Важно лучше понять влияние этого лечения на качество жизни, особенно с учетом длительной терапии. При этом амивантамаб с лазертинибом чаще приводил к прекращению лечения. Необходимо выяснить, как ранняя отмена амивантамаба влияет на результаты. В частности, продолжение или прекращение его применения в первой линии может существенно влиять на общий успех терапии. Поэтому эти факторы требуют тщательной оценки и наблюдения в ходе лечения.

MARIPOSA-2: амивантамаб плюс химиотерапия после осимертиниба

В MARIPOSA-2 амивантамаб с химиотерапией улучшал результаты по сравнению с одной химиотерапией у ранее получавших осимертиниб пациентов с распространенным НМРЛ с мутациями EGFR.

Включались пациенты с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутациями EGFR, прогрессировавшим после монотерапии осимертинибом.

Пациентов случайным образом распределили на:

• химиотерапию карбоплатином и пеметрекседом (263 пациента),
• амивантамаб плюс химиотерапию (131 пациент) или
• амивантамаб плюс лазертиниб и химиотерапию (263 пациента).

Изначально в группе амивантамаба с лазертинибом и химиотерапией все препараты вводили одновременно. Однако повышенная гематологическая токсичность побудила изменить схему: лазертиниб стали назначать после завершения химиотерапии. Из 263 пациентов этой группы 166 получали лазертиниб одновременно с химиотерапией, а 97 — после нее.

Результаты

• Медиана наблюдения составила 8,7 месяца. Двумя первичными конечными точками были PFS при амивантамабе с химиотерапией по сравнению с химиотерапией и PFS при амивантамабе с лазертинибом и химиотерапией по сравнению с химиотерапией.
• Медиана PFS составила 4,2 месяца с химиотерапией, 6,3 месяца с амивантамабом–химиотерапией (HR 0,48; 95% CI 0,36-0,64; P <0,001) и 8,3 месяца с амивантамабом–лазертинибом–химиотерапией (HR 0,44; 95% CI 0,35-0,56; P <0,001).

• Медиана интракраниальной PFS составила 8,3 месяца с химиотерапией, 12,5 месяца с амивантамабом–химиотерапией (HR 0,55; 95% CI 0,38-0,79; P =0,001) и 12,8 месяца с амивантамабом–лазертинибом–химиотерапией (HR 0,58; 95% CI 0,44-0,78; P <0,001).
• Частота общего ответа составляла 36% с химиотерапией, 64% с амивантамабом–химиотерапией (P <0,001) и 63% с амивантамабом–лазертинибом–химиотерапией (P <0,001). Медиана длительности ответа составляла соответственно 5,6, 6,9 и 9,4 месяца.
• С амивантамабом–химиотерапией наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости (HR 0,77; 95% CI 0,49-1,21), но с амивантамабом–лазертинибом–химиотерапией такой тенденции не было (HR 0,96; 95% CI 0,67-1,35).

Частота связанных с лечением нежелательных явлений 1. степени и выше составляла 92% в группе амивантамаба–лазертиниба–химиотерапии, 72% в группе амивантамаба–химиотерапии и 48% в группе химиотерапии.

У получавших амивантамаб–лазертиниб–химиотерапию чаще возникали нейтропения (55%), тромбоцитопения (37%) и сыпь (15%) 3. степени и выше, чем при амивантамабе с химиотерапией (соответственно 45%, 15% и 10%) или одной химиотерапии (соответственно 21%, 9% и 0%).

Результаты указывают, что амивантамаб с химиотерапией следует рассматривать как новый стандарт лечения НМРЛ с мутациями EGFR, особенно после прогрессирования на осимертинибе. Однако выявленная токсичность не позволяет рекомендовать одновременное назначение амивантамаба с лазертинибом и химиотерапией. Схемы амивантамаб–химиотерапия и амивантамаб–лазертиниб–химиотерапия становятся новыми вариантами лечения НМРЛ с мутациями EGFR.

Новые методы сопровождаются трудностями, прежде всего дерматологической и гематологической токсичностью. Поэтому отбор пациентов будет иметь решающее значение. Тем не менее, до одобрения этих схем FDA и получения зрелых данных общей выживаемости химиотерапия останется предпочтительным лечением для большинства пациентов с НМРЛ, прогрессирующим после осимертиниба. Это подчеркивает важность непрерывного совершенствования и оценки лечения НМРЛ.

PAPILLON: амивантамаб плюс химиотерапия при НМРЛ с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR

Амивантамаб одобрен для лечения распространенного НМРЛ с инсерциями экзона 20 EGFR, прогрессирующего во время платиносодержащей химиотерапии или после нее. Данные фазы 1 показали безопасность и противоопухолевую активность комбинации амивантамаба с карбоплатином–пеметрекседом (химиотерапией). Необходимы дополнительные данные об этой комбинации.

В международном рандомизированном исследовании фазы 3 PAPILLON ранее не получавших системную терапию пациентов с распространенным НМРЛ с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR распределяли в соотношении 1:1 на внутривенный амивантамаб плюс химиотерапию (амивантамаб–химиотерапия) или только химиотерапию. Первичным исходом была выживаемость без прогрессирования (PFS) по оценке независимой центральной комиссии вслепую. После прогрессирования пациентам группы химиотерапии разрешали перейти на монотерапию амивантамабом.

Результаты

• Всего рандомизированы 308 пациентов: 153 на амивантамаб–химиотерапию и 155 на одну химиотерапию.
• Выживаемость без прогрессирования была значительно дольше с амивантамабом–химиотерапией, чем с химиотерапией (медиана соответственно 11,4 и 6,7 месяца; отношение рисков прогрессирования или смерти 0,40; 95% доверительный интервал [CI] 0,30-0,53; P<0,001).

• На 18 месяцах отсутствие прогрессирования отмечалось у 31% пациентов в группе амивантамаба–химиотерапии и у 3% в группе химиотерапии.
• В промежуточном анализе общей выживаемости (33% зрелости данных) отношение рисков смерти при амивантамабе–химиотерапии по сравнению с химиотерапией составило 0,67 (95% CI 0,42-1,09; P=0,11).

Основными нежелательными явлениями амивантамаба–химиотерапии были обратимые гематологические и связанные с EGFR токсические эффекты; 7% пациентов прекратили амивантамаб из-за нежелательных реакций.

Таким образом, исследование показало превосходство амивантамаба–химиотерапии над одной химиотерапией в первой линии лечения распространенного НМРЛ с инсерциями экзона 20 EGFR.

Влияние осимертиниба на метастазы в головной мозг: FLAURA2

В FLAURA2 оценивалась эффективность осимертиниба в отношении метастазов в головной мозг в первой линии лечения распространенного НМРЛ с мутациями EGFR. Исследование включало сравнение осимертиниба с химиотерапией и монотерапии осимертинибом, особенно у пациентов с метастазами в головной мозг.

Пациентов случайным образом распределяли на осимертиниб плюс платину–пеметрексед (комбинация) или один осимертиниб (монотерапия). Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или отмены терапии. Всем пациентам выполняли сканирование головного мозга исходно и при прогрессировании; при метастазах в головной мозг регулярные обследования проводили до прогрессирования.

Результаты

Исходно как минимум один измеримый или неизмеримый метастаз в головной мозг имелся у 118 рандомизированных пациентов группы осимертиниба с химиотерапией и у 104 пациентов группы монотерапии осимертинибом. Они вошли в полную выборку анализа метастазов в головной мозг (cFAS). Из них 40 пациентов группы комбинации и 38 группы монотерапии, имевших хотя бы один измеримый целевой метастаз в головной мозг, вошли в выборку оценки ответа метастазов в головной мозг (cEFR).

• В группе cFAS отношение рисков (Hazard Ratio, HR) прогрессирования метастазов в головной мозг или смерти составило 0,58 (95% доверительный интервал [CI] 0,33-1,01).
• У пациентов без метастазов в головной мозг HR прогрессирования метастазов в головной мозг или смерти составило 0,67 (95% CI 0,43-1,04).
• В cFAS частота объективного ответа метастазов в головной мозг (ORR; 95% CI) составляла 73% (64-81) с комбинацией и 69% (59-78) с монотерапией. Полный ответ метастазов в головной мозг отмечен соответственно у 59% и 43% пациентов.
• В cEFR частота объективного ответа метастазов в головной мозг (ORR; 95% CI) составляла 88% (73-96) с комбинацией и 87% (72-96) с монотерапией. Полный ответ метастазов в головной мозг отмечен соответственно у 48% и 16% пациентов.

Таким образом, осимертиниб в комбинации с платиной–пеметрекседом по сравнению с монотерапией осимертинибом усиливал действие на центральную нервную систему (CNS) и задерживал прогрессирование метастазов в головной мозг независимо от их исходного наличия. Это поддерживает рекомендацию комбинации как варианта первой линии лечения распространенного НМРЛ с мутациями EGFR, особенно при метастазах в головной мозг. Результаты могут стать новой вехой в лечении этих пациентов и предоставить важную терапевтическую возможность, прежде всего при метастазах в головной мозг.

*

Описание изображения: изображение к статье создано ChatGPT 4.0 по следующему запросу: «Изображение мужчины, гуляющего среди красивого пейзажа. Стиль с яркими живописными мазками, передающими воздействие света и воздуха.»