EGFR-müsbət ağciyər xərçənginin müalicəsində yeniliklər – 2023

Ağciyər xərçəngi artıq tək xəstəlik kimi deyil, müxtəlifliyi ilə seçilən "xəstəlik qrupları" toplusu kimi başa düşülür. Hər il təxminən 2 milyon yeni hal ilə dünyada süd vəzi xərçəngi ilə birlikdə ən çox rast gəlinən iki xərçəngdən biri olsa da, ağciyər xərçəngi çoxsaylı alt növləri əhatə edən mürəkkəb quruluşa malikdir. Bu baxımdan, ağciyər xərçəngi həm geniş yayılmış, həm də nadir xəstəlik növlərini əhatə edən, geniş çərçivədə nəzərdən keçirilməli sağlamlıq problemi kimi təsvir edilə bilər.

Ağciyər xərçənglərinin təxminən 85%-i kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) kimi tanınır. KHDAK öz daxilində onlarla alt növə ayrılır və bu alt növlər bu gün şişin genomik xüsusiyyətlərinə görə təsnif edilir. Bu, dəqiq onkologiyanı mümkün edir, yəni müalicə yanaşmalarının daha hədəfli və fərdiləşdirilmiş olmasına imkan verir.

EGFR genetik dəyişikliyi olan ağciyər xərçəngləri KHDAK-nin mühüm alt qrupudur və epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) genindəki mutasiyalarla səciyyələnir. EGFR mutasiyaları xərçəng hüceyrələrinin böyüməsində və yayılmasında mühüm rol oynayır. Bu mutasiyalar xüsusilə Asiya mənşəli şəxslərdə və siqaret çəkməyən xəstələrdə daha çox rast gəlinir. EGFR-də ən çox rast gəlinən mutasiyalar ekzon 19 delesiyaları və ekzon 21 L858R nöqtə mutasiyalarıdır. Bu mutasiyaların mövcudluğu EGFR tirozin kinaza inhibitorlarına (TKI) həssaslığı göstərir və xəstələrin bu müalicələrə yaxşı cavab verməsini təmin edir.

Zamanla EGFR mutasiyalı xəstələrin əksəriyyətində dərmana davamlılıq yaranır və bu, müalicə strategiyalarının daim təkmilləşdirilməsini tələb edir. T790M kimi ikincili mutasiyalar bu davamlılığın ən çox rast gəlinən səbəblərindəndir və fərqli müalicə yanaşmaları tələb edir. EGFR mutasiyalarının müxtəlifliyi və müalicəyə təsirləri bu xərçəng alt növünün idarə olunmasında fərdiləşdirilmiş yanaşmaların əhəmiyyətini vurğulayır. Buna görə EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələrinin müalicəsi mutasiyanın növü və xəstənin ümumi sağlamlığı nəzərə alınaraq fərdiləşdirilməlidir.

Diqqətçəkən yeni tədqiqatlar

Son vaxtlar aparılmış bir neçə faza 3 tədqiqatı EGFR genetik dəyişikliyi olan KHDAK-nin müalicə yanaşmalarını əhəmiyyətli dərəcədə yeniləmişdir. Bu tədqiqatlar müalicə strategiyalarının daim inkişaf etdiyini və xərçəng müalicəsində fərdiləşdirilmiş tibbin artan əhəmiyyətini göstərir.

MARIPOSA tədqiqatı irəliləmiş EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələri üçün amivantamab və lazertinib kombinasiyasını yeni birinci xətt müalicə standartı kimi önə çıxarır.

MARIPOSA-2 tədqiqatı osimertinibdən sonra xəstəliyi irəliləyən eyni qrupda amivantamab və kimyaterapiyanın yeni müalicə standartı kimi nəzərdən keçirilməsini tövsiyə edir.

PAPILLON tədqiqatı EGFR ekzon 20 insersiya (əlavə olunma) mutasiyalı KHDAK xəstələrinin birinci xətt müalicəsi üçün amivantamab və kimyaterapiya kombinasiyasını yeni standart kimi göstərir.

Bu tədqiqatlar ESMO Konqresi 2023-də təqdim olundu.

MARIPOSA: Amivantamab + lazertinib və osimertinibin müqayisəsi

MARIPOSA tədqiqatında əvvəllər müalicə almamış, irəliləmiş EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələrində amivantamab və lazertinib kombinasiyası osimertinib monoterapiyası ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalmanı (PFS) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı.

Tədqiqata əvvəllər müalicə almamış, EGFR mutasiyalı, yerli irəliləmiş və ya metastatik KHDAK olan 1074 xəstə daxil edildi. Xəstələr təsadüfi qaydada amivantamab + lazertinib (429 xəstə), yalnız osimertinib (429 xəstə) və ya yalnız lazertinib (216 xəstə) almaq üçün qruplara ayrıldılar.

Median izləmə müddəti 22 ay idi. Əsas sonlanım nöqtəsi kor müstəqil mərkəzi qiymətləndirmə ilə müəyyən edilən proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalma müddəti (PFS) idi.

Nəticələr

• Amivantamab + lazertinib ilə orta PFS 23,7 ay, osimertinib ilə isə 16,6 ay idi (hazard nisbəti [HR], 0,70; 95% CI, 0,58-0,85; P <0,001).

• 12 aylıq PFS göstəricisi müvafiq olaraq 73% və 65% idi.
• 24 aylıq PFS göstəricisi müvafiq olaraq 48% və 34% idi.
• Beyindən kənar orta PFS amivantamab + lazertinib ilə 27,5 ay, osimertinib ilə 18,5 ay idi (HR, 0,68; 95% CI, 0,56-0,83; P <0,001). Beyindən kənar 24 aylıq PFS göstəricisi müvafiq olaraq 53% və 38% idi.
• Ümumi cavab göstəricisi amivantamab + lazertinib ilə 86%, osimertinib ilə 85% idi.
• Median cavab müddəti müvafiq olaraq 25,8 ay və 16,8 ay idi.
• Birinci xətt müalicəsindən sonrakı PFS-nin (PFS2) 24 aylıq göstəricisi amivantamab + lazertinib ilə 72%, osimertinib ilə 64% idi (HR, 0,75; 95% CI, 0,58-0,98; P =0,03).
• Ümumi sağqalma məlumatları yetişməmiş olsa da, amivantamab + lazertinib ilə yaxşılaşma meyli var idi. 24 aylıq ümumi sağqalma göstəricisi amivantamab + lazertinib ilə 74%, osimertinib ilə 69% idi (HR, 0,80; 95% CI, 0,61-1,05; P =0,11).

Bu nəticələr amivantamab + lazertinibin irəliləmiş EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələri üçün yeni birinci xətt standart müalicə olduğunu irəli sürür.

Lakin amivantamab–lazertinib qolunda 3-cü dərəcə və daha ağır, müalicə ilə əlaqəli arzuolunmaz hadisələr (AE) osimertinib qolundan daha çox idi: müvafiq olaraq 75% və 43%.

Müalicə ilə əlaqəli arzuolunmaz hadisələrə görə müalicəni dayandıran xəstələrin payı kombinasiya qolunda 10%, osimertinib qolunda 3% idi. İshal osimertinib alanlarda daha çox görülsə də, paronixiya, səpgi və hipoalbuminemiya amivantamab + lazertinib ilə daha çox idi.

Xüsusi diqqət yetirilən arzuolunmaz hadisə venoz tromboemboliya (VTE) idi; bu, amivantamab–lazertinib qolundakı xəstələrin 37%-sində və osimertinib qolundakıların 9%-unda görüldü. VTE-yə görə müalicəni dayandırma tezliyi kombinasiya qolunda 3%, osimertinib qolunda isə 0,5% idi.

Tədqiqat müddətində amivantamab–lazertinib kombinasiyası alanların yalnız 1%-i antikoaqulyant istifadə etdiyi halda, osimertinib qrupunda heç kim istifadə etməmişdi. Maraqlıdır ki, amivantamab–lazertinib qrupundakı venoz tromboemboliya (VTE) hallarının əksəriyyəti müalicənin ilk dörd ayında baş vermişdi. Bu nəticə davam edən tədqiqatlarda amivantamab və lazertinib kombinasiyası üçün ilk dörd ay profilaktik dozada antikoaqulyasiya istifadəsinin tövsiyə olunmasına gətirdi.

Xüsusilə uzunmüddətli müalicə nəzərə alındıqda, onun xəstənin həyat keyfiyyətinə təsirini daha yaxşı anlamaq vacibdir. Bununla belə, amivantamab + lazertinib müalicəsinin daha çox müalicə kəsilməsinə səbəb olduğu müşahidə edildi. Bu, amivantamabın erkən kəsilməsinin nəticələrə təsirini araşdırmağı zəruri edir. Xüsusilə birinci xətt müalicəsində amivantamabın davam etdirilib-etdirilməməsi müalicənin ümumi uğuruna mühüm təsir göstərə bilər. Buna görə bu amilləri diqqətlə qiymətləndirmək və izləmək vacibdir.

MARIPOSA-2: Osimertinibdən sonra amivantamab + kimyaterapiya

MARIPOSA-2 tədqiqatında əvvəllər osimertinib almış, irəliləmiş EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələrində amivantamab + kimyaterapiya yalnız kimyaterapiya ilə müqayisədə nəticələri yaxşılaşdırdı.

Tədqiqata osimertinib monoterapiyasından sonra xəstəliyi irəliləmiş, yerli irəliləmiş və ya metastatik EGFR mutasiyalı KHDAK xəstələri daxil edildi.

Xəstələr təsadüfi qaydada aşağıdakı müalicələri almaq üçün ayrıldılar:

• karboplatin + pemetreksed kimyaterapiyası (263 xəstə),
• amivantamab + kimyaterapiya (131 xəstə) və ya
• amivantamab + lazertinib və kimyaterapiya (263 xəstə).

Başlanğıcda amivantamab + lazertinib və kimyaterapiya alan xəstələr bu müalicələri eyni vaxtda alırdılar. Lakin artan hematoloji toksiklik tədqiqatçıları rejimi dəyişməyə məcbur etdi və lazertinib kimyaterapiya bitdikdən sonra başladıldı. Amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya qolundakı 263 xəstənin 166-sı lazertinibi eyni vaxtda, 97-si isə kimyaterapiyadan sonra aldı.

Nəticələr

• Median izləmə müddəti 8,7 ay idi. İki əsas sonlanım nöqtəsi amivantamab–kimyaterapiyanın kimyaterapiya ilə müqayisəsində PFS və amivantamab–lazertinib–kimyaterapiyanın kimyaterapiya ilə müqayisəsində PFS idi.
• Median PFS kimyaterapiya ilə 4,2 ay, amivantamab–kimyaterapiya ilə 6,3 ay (HR, 0,48; 95% CI, 0,36-0,64; P <0,001), amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya ilə isə 8,3 ay idi (HR, 0,44; 95% CI, 0,35-0,56; P <0,001).

• Median kəllədaxili PFS kimyaterapiya ilə 8,3 ay, amivantamab–kimyaterapiya ilə 12,5 ay (HR, 0,55; 95% CI, 0,38-0,79; P =0,001), amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya ilə isə 12,8 ay idi (HR, 0,58; 95% CI, 0,44-0,78; P <0,001).
• Ümumi cavab göstəricisi kimyaterapiya ilə 36%, amivantamab–kimyaterapiya ilə 64% (P <0,001), amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya ilə isə 63% idi (P <0,001). Median cavab müddəti müvafiq olaraq 5,6 ay, 6,9 ay və 9,4 ay idi.
• Amivantamab–kimyaterapiya ilə ümumi sağqalmada yaxşılaşma meyli var idi (HR, 0,77; 95% CI, 0,49-1,21), lakin amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya ilə belə meyl yox idi (HR, 0,96; 95% CI, 0,67-1,35).

1-ci dərəcə və daha ağır, müalicə ilə əlaqəli arzuolunmaz hadisələrin tezliyi amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya qolunda 92%, amivantamab–kimyaterapiya qolunda 72%, kimyaterapiya qolunda isə 48% idi.

Amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya alanlarda 3-cü dərəcə və daha ağır neytropeniya (55%), trombositopeniya (37%) və səpgi (15%) amivantamab + kimyaterapiya alanlara (müvafiq olaraq 45%, 15% və 10%) və yalnız kimyaterapiya alanlara (müvafiq olaraq 21%, 9% və 0%) nisbətən daha çox görüldü.

Bu nəticələr EGFR mutasiyalı kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələri, xüsusilə osimertinibdən sonra xəstəliyi irəliləyənlər üçün amivantamab + kimyaterapiyanın yeni standart müalicə kimi nəzərdən keçirilməli olduğunu göstərir. Lakin müşahidə olunan toksiklik xüsusilə amivantamab və lazertinib kombinasiyasının kimyaterapiya ilə eyni vaxtda verilməsinin tövsiyə olunmamasına səbəb olur. Amivantamab + kimyaterapiya və amivantamab–lazertinib–kimyaterapiya rejimləri EGFR mutasiyalı KHDAK müalicəsində yeni seçimlər kimi ortaya çıxır.

Bu yeni müalicə üsulları xüsusilə dermatoloji və hematoloji toksiklik kimi çətinliklər də yaradır. Buna görə xəstə seçimi bu rejimlərdə həlledici əhəmiyyət daşıyacaq. Bununla belə, yeni rejimlər FDA təsdiqi alanadək və ümumi sağqalma məlumatları yetişənədək osimertinibdən sonra xəstəliyi irəliləyən əksər KHDAK xəstələri üçün kimyaterapiya üstün tutulan rejim olaraq qalacaq. Bu, KHDAK müalicəsində davamlı inkişaf və qiymətləndirmənin əhəmiyyətini vurğulayır.

PAPILLON tədqiqatı: EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyalı KHDAK-də amivantamab + kimyaterapiya

Amivantamab platin əsaslı kimyaterapiya zamanı və ya sonra xəstəliyi irəliləmiş, EGFR ekzon 20 insersiyalı irəliləmiş kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) xəstələrinin müalicəsi üçün təsdiqlənmişdir. Faza 1 məlumatları amivantamab və karboplatin–pemetreksed (kimyaterapiya) kombinasiyasının təhlükəsizliyini və şişə qarşı aktivliyini göstərmişdir. Bu kombinə müalicə barədə əlavə məlumat lazımdır.

Faza 3, beynəlxalq, randomizə edilmiş PAPILLON tədqiqatında əvvəllər sistemik müalicə almamış, EGFR ekzon 20 insersiya mutasiyalı irəliləmiş KHDAK xəstələri venadaxili amivantamab + kimyaterapiya (amivantamab–kimyaterapiya) və ya yalnız kimyaterapiya almaq üçün 1:1 nisbətində qruplara ayrıldılar. Əsas nəticə kor müstəqil mərkəzi qiymətləndirməyə görə proqressiyasız sağqalma (PFS) idi. Kimyaterapiya qrupunda xəstəliyi irəliləyənlərə amivantamab monoterapiyası almağa icazə verildi.

Nəticələr

• Ümumilikdə, 308 xəstə randomizə edildi (153-ü amivantamab–kimyaterapiya, 155-i isə yalnız kimyaterapiya almaq üçün).
• Proqressiyasız sağqalma amivantamab–kimyaterapiya qrupunda kimyaterapiya qrupuna nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə uzun idi (median müvafiq olaraq 11,4 ay və 6,7 ay; xəstəliyin irəliləməsi və ya ölüm üçün hazard nisbəti 0,40; 95% etibar intervalı [CI], 0,30-0,53; P<0,001).

• 18 ayda proqressiyasız sağqalma amivantamab–kimyaterapiya qrupundakı xəstələrin 31%-ində və kimyaterapiya qrupundakıların 3%-ündə bildirildi.
• Aralıq ümumi sağqalma təhlilində (33% yetişmə) amivantamab–kimyaterapiya ilə kimyaterapiya müqayisəsində ölüm üçün hazard nisbəti 0,67 idi (95% CI, 0,42-1,09; P=0,11).

Amivantamab–kimyaterapiya ilə əlaqəli əsas arzuolunmaz hadisələr geri dönən hematoloji və EGFR ilə bağlı toksik təsirlər idi; xəstələrin 7%-si arzuolunmaz reaksiyalara görə amivantamabı dayandırdı.

Nəticədə, bu tədqiqatda EGFR ekzon 20 insersiyalı irəliləmiş KHDAK xəstələrinin birinci xətt müalicəsində amivantamab–kimyaterapiyanın kimyaterapiyadan daha üstün effektivlik verdiyi görüldü.

Osimertinibin beyin metastazlarına təsiri: FLAURA2 tədqiqatı

FLAURA2 tədqiqatında EGFR mutasiyalı irəliləmiş KHDAK xəstələrində birinci xətt müalicəsi kimi osimertinibin beyin metastazlarına təsiri qiymətləndirildi. Tədqiqat xüsusilə beyin metastazlı xəstələrdə osimertinib və kimyaterapiya kombinasiyasını osimertinib monoterapiyası ilə müqayisə edir.

Xəstələr təsadüfi qaydada osimertinib + platin–pemetreksed (kombinasiya) və ya yalnız osimertinib (monoterapiya) almaq üçün ayrıldılar. Müalicə xəstəliyin irəliləməsinə və ya müalicənin dayandırılmasına qədər davam etdi. Bütün xəstələrdə başlanğıcda və proqressiya zamanı beyin görüntüləməsi, beyin metastazlı xəstələrdə isə proqressiyaya qədər müntəzəm qiymətləndirmələr aparıldı.

Nəticələr

Başlanğıcda randomizə edilmiş 118 xəstədə (osimertinib və kimyaterapiya kombinasiyası qrupu) və 104 xəstədə (yalnız osimertinib monoterapiyası qrupu) ən azı bir ölçülə bilən və ya ölçülə bilməyən beyin metastazı var idi. Onlar tədqiqatın Beyin Metastazı üzrə Tam Təhlil Dəstinə (cFAS) daxil edildilər. Bu qrupda ən azı bir ölçülə bilən hədəf beyin metastazı olan 40 xəstə (kombinasiya) və 38 xəstə (monoterapiya) Cavabı Qiymətləndirilə Bilən Beyin Metastazı Dəstinə (cEFR) daxil edildi.

• cFAS qrupunda beyin metastazının irəliləməsi və ya ölüm riski üçün hazard nisbəti (Hazard Ratio, HR) 0,58 müəyyən edildi (95% etibar intervalı [CI], 0,33-1,01).
• Beyin metastazı olmayan xəstələrdə beyin metastazının irəliləməsi və ya ölüm riski üçün HR 0,67 hesablandı (95% CI, 0,43-1,04).
• cFAS qrupunda beyin metastazı üçün obyektiv cavab göstəriciləri (ORR; 95% CI) kombinasiya qrupunda 73% (64-81), monoterapiya qrupunda 69% (59-78) idi. Bu xəstələrin 59%-u (kombinasiya) və 43%-ü (monoterapiya) beyin metastazında tam cavab göstərdi.
• cEFR qrupunda beyin metastazı üçün obyektiv cavab göstəriciləri (ORR; 95% CI) kombinasiya qrupunda 88% (73-96), monoterapiya qrupunda isə 87% (72-96) idi. Bu qrupun 48%-i (kombinasiya) və 16%-sı (monoterapiya) beyin metastazında tam cavab göstərdi.

Nəticə etibarilə, osimertinib ilə platin–pemetreksed kombinasiyasının osimertinib monoterapiyası ilə müqayisədə beyin metastazının olub-olmamasından asılı olmayaraq mərkəzi sinir sisteminə (CNS) təsiri artırdığı və beyin metastazının irəliləməsini gecikdirdiyi görüldü. Bu nəticələr xüsusilə beyin metastazlı, EGFR mutasiyalı irəliləmiş KHDAK xəstələri üçün kombinasiyanın birinci xətt müalicəsi kimi tövsiyə olunmasını dəstəkləyir. Tədqiqatın nəticələri EGFR mutasiyalı irəliləmiş KHDAK müalicəsində yeni dönüş nöqtəsi ola və xüsusilə beyin metastazlı xəstələr üçün mühüm seçim təqdim edə bilər.

*

Şəklin izahı: Yazının şəkli ChatGPT 4.0 tərəfindən aşağıdakı göstərişlə yaradılmışdır: "Gözəl mənzərədə gəzən kişini göstərən şəkil. İşıq və havanın təsirlərini canlı rəssam fırçası toxunuşları ilə əks etdirən üslub."