Neuerungen bei der Behandlung von EGFR-positivem Lungenkrebs – 2023

Lungenkrebs wird heute nicht mehr als einzelne Erkrankung verstanden, sondern als vielfältige Gruppe von Krankheiten. Mit etwa 2 Millionen Neuerkrankungen jährlich gehört er weltweit zusammen mit Brustkrebs zu den beiden häufigsten Krebsarten. Gleichzeitig umfasst er zahlreiche unterschiedliche Unterformen. Lungenkrebs ist somit ein Gesundheitsproblem mit einem breiten Spektrum häufiger ebenso wie seltener Erkrankungen.

Etwa 85% der Lungenkrebserkrankungen sind nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC). Diese werden wiederum in Dutzende Unterformen eingeteilt, heute anhand der genomischen Tumoreigenschaften. Dies ermöglicht eine Präzisionsonkologie mit zielgerichteteren, stärker personalisierten Behandlungsansätzen.

Genetische EGFR-Veränderungen kennzeichnen eine wichtige Untergruppe des NSCLC mit Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). EGFR-Mutationen spielen eine entscheidende Rolle für Wachstum und Ausbreitung der Krebszellen. Sie sind bei Menschen asiatischer Herkunft und Nichtrauchern häufiger. Zu den häufigsten EGFR-Mutationen zählen Exon-19-Deletionen und die Exon-21-Punktmutation L858R. Diese Veränderungen zeigen eine Empfindlichkeit gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) an und ermöglichen ein gutes Ansprechen auf diese Behandlungen.

Mit der Zeit entwickeln die meisten Patienten mit EGFR-Mutationen eine Medikamentenresistenz. Daher müssen die Behandlungsstrategien fortlaufend weiterentwickelt werden. Sekundäre Mutationen wie T790M gehören zu den häufigsten Resistenzursachen und erfordern andere Therapieansätze. Die Vielfalt der EGFR-Mutationen und ihre Auswirkungen auf das Ansprechen unterstreichen die Bedeutung einer individuellen Behandlung. Bei EGFR-mutiertem NSCLC sind deshalb der Mutationstyp und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten zu berücksichtigen.

Bemerkenswerte aktuelle Studien

Mehrere jüngere Phase-3-Studien haben die Behandlung von NSCLC mit genetischen EGFR-Veränderungen wesentlich weiterentwickelt. Sie zeigen den ständigen Wandel der Therapiestrategien und die wachsende Bedeutung personalisierter Medizin in der Krebsbehandlung.

MARIPOSA stellt die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib als neuen Erstlinienstandard bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC heraus.

MARIPOSA-2 empfiehlt, bei derselben Patientengruppe nach Progression unter Osimertinib Amivantamab plus Chemotherapie als neuen Standard in Betracht zu ziehen.

PAPILLON zeigt Amivantamab plus Chemotherapie als neuen Erstlinienstandard bei NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutationen.

Diese Studien wurden beim ESMO-Kongress 2023 vorgestellt.

MARIPOSA: Amivantamab plus Lazertinib gegenüber Osimertinib

In MARIPOSA verbesserte Amivantamab plus Lazertinib das progressionsfreie Überleben (PFS) bei zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC signifikant gegenüber Osimertinib allein.

Eingeschlossen wurden 1074 zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC. Sie erhielten randomisiert Amivantamab plus Lazertinib (429 Patienten), Osimertinib allein (429 Patienten) oder Lazertinib allein (216 Patienten).

Die mediane Nachbeobachtung betrug 22 Monate. Primärer Endpunkt war das durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung ermittelte progressionsfreie Überleben (PFS).

Ergebnisse

• Das mittlere PFS betrug 23,7 Monate unter Amivantamab plus Lazertinib und 16,6 Monate unter Osimertinib (Hazard Ratio [HR] 0,70; 95%-KI 0,58-0,85; P <0,001).

• Die PFS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 73% beziehungsweise 65%.
• Nach 24 Monaten betrugen die PFS-Raten 48% beziehungsweise 34%.
• Das mittlere extrakranielle PFS betrug 27,5 Monate unter Amivantamab plus Lazertinib und 18,5 Monate unter Osimertinib (HR 0,68; 95%-KI 0,56-0,83; P <0,001). Nach 24 Monaten lagen die extrakraniellen PFS-Raten bei 53% beziehungsweise 38%.
• Die Gesamtansprechrate betrug 86% unter Amivantamab plus Lazertinib und 85% unter Osimertinib.
• Die mediane Ansprechdauer betrug 25,8 beziehungsweise 16,8 Monate.
• Die Rate des PFS nach der Erstlinienbehandlung (PFS2) nach 24 Monaten lag unter Amivantamab plus Lazertinib bei 72% und unter Osimertinib bei 64% (HR 0,75; 95%-KI 0,58-0,98; P =0,03).
• Die Gesamtüberlebensdaten waren noch nicht reif, zeigten jedoch einen günstigen Trend für Amivantamab plus Lazertinib. Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate 74% gegenüber 69% unter Osimertinib (HR 0,80; 95%-KI 0,61-1,05; P =0,11).

Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass Amivantamab plus Lazertinib einen neuen Erstlinienstandard bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC darstellt.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ab Grad 3 waren unter Amivantamab-Lazertinib jedoch häufiger als unter Osimertinib: 75% gegenüber 43%.

Wegen behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse brachen 10% im Kombinationsarm und 3% unter Osimertinib die Behandlung ab. Durchfall trat unter Osimertinib häufiger auf, während Paronychie, Ausschlag und Hypoalbuminämie unter Amivantamab plus Lazertinib häufiger waren.

Ein besonders beachtetes Ereignis waren venöse Thromboembolien (VTE): Sie betrafen 37% unter Amivantamab-Lazertinib und 9% unter Osimertinib. Wegen VTE brachen 3% im Kombinationsarm und 0,5% unter Osimertinib die Behandlung ab.

Während der Studie verwendete nur 1% der Patienten unter Amivantamab-Lazertinib ein Antikoagulans; unter Osimertinib war es niemand. Die meisten VTE unter Amivantamab-Lazertinib traten innerhalb der ersten vier Behandlungsmonate auf. Dies führte zur Empfehlung, in laufenden Studien während der ersten vier Monate der Kombination eine Antikoagulation in prophylaktischer Dosierung einzusetzen.

Die Auswirkungen auf die Lebensqualität müssen besser verstanden werden, insbesondere bei einer längerfristigen Behandlung. Unter Amivantamab plus Lazertinib kam es häufiger zu Therapieabbrüchen. Daher muss untersucht werden, wie sich ein frühes Absetzen von Amivantamab auf die Ergebnisse auswirkt. Ob Amivantamab während der Erstlinientherapie fortgeführt wird, könnte für den Gesamterfolg wichtig sein. Diese Faktoren sollten deshalb sorgfältig beurteilt und überwacht werden.

MARIPOSA-2: Amivantamab plus Chemotherapie nach Osimertinib

In MARIPOSA-2 verbesserte Amivantamab plus Chemotherapie die Ergebnisse bei mit Osimertinib vorbehandeltem fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC gegenüber alleiniger Chemotherapie.

Eingeschlossen wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC und Progression nach einer Osimertinib-Monotherapie.

Die Teilnehmenden wurden zufällig folgenden Behandlungen zugeteilt:

• Chemotherapie aus Carboplatin plus Pemetrexed (263 Patienten),
• Amivantamab plus Chemotherapie (131 Patienten) oder
• Amivantamab plus Lazertinib und Chemotherapie (263 Patienten).

Anfangs erhielten Patienten im Arm mit Amivantamab, Lazertinib und Chemotherapie alle Wirkstoffe gleichzeitig. Wegen vermehrter hämatologischer Toxizität änderten die Forschenden das Schema und begannen Lazertinib erst nach Abschluss der Chemotherapie. Von den 263 Patienten dieses Arms erhielten 166 Lazertinib gleichzeitig und 97 erst nach der Chemotherapie.

Ergebnisse

• Die mediane Nachbeobachtung betrug 8,7 Monate. Die beiden primären Endpunkte waren das PFS unter Amivantamab-Chemotherapie gegenüber Chemotherapie und das PFS unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie gegenüber Chemotherapie.
• Das mediane PFS betrug 4,2 Monate unter Chemotherapie, 6,3 Monate unter Amivantamab-Chemotherapie (HR 0,48; 95%-KI 0,36-0,64; P <0,001) und 8,3 Monate unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie (HR 0,44; 95%-KI 0,35-0,56; P <0,001).

• Das mediane intrakranielle PFS betrug 8,3 Monate unter Chemotherapie, 12,5 Monate unter Amivantamab-Chemotherapie (HR 0,55; 95%-KI 0,38-0,79; P =0,001) und 12,8 Monate unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie (HR 0,58; 95%-KI 0,44-0,78; P <0,001).
• Die Gesamtansprechrate betrug 36% unter Chemotherapie, 64% unter Amivantamab-Chemotherapie (P <0,001) und 63% unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie (P <0,001). Die mediane Ansprechdauer lag bei 5,6, 6,9 beziehungsweise 9,4 Monaten.
• Unter Amivantamab-Chemotherapie zeigte sich ein Trend zu besserem Gesamtüberleben (HR 0,77; 95%-KI 0,49-1,21), nicht jedoch unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie (HR 0,96; 95%-KI 0,67-1,35).

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ab Grad 1 traten bei 92% unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie, 72% unter Amivantamab-Chemotherapie und 48% unter Chemotherapie auf.

Unter Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie waren Neutropenie (55%), Thrombozytopenie (37%) und Ausschlag (15%) ab Grad 3 häufiger als unter Amivantamab plus Chemotherapie (45%, 15% beziehungsweise 10%) oder Chemotherapie allein (21%, 9% beziehungsweise 0%).

Die Ergebnisse sprechen dafür, Amivantamab plus Chemotherapie bei EGFR-mutiertem NSCLC, insbesondere nach Progression unter Osimertinib, als neuen Standard zu erwägen. Wegen der beobachteten Toxizität wird jedoch insbesondere die gleichzeitige Gabe von Amivantamab und Lazertinib zusammen mit Chemotherapie nicht empfohlen. Amivantamab-Chemotherapie und Amivantamab-Lazertinib-Chemotherapie stellen neue Behandlungsoptionen bei EGFR-mutiertem NSCLC dar.

Diese Ansätze bringen zugleich Herausforderungen wie dermatologische und hämatologische Toxizität mit sich. Die Patientenauswahl wird daher entscheidend sein. Bis zur FDA-Zulassung der neuen Schemata und zur Reife der Gesamtüberlebensdaten bleibt Chemotherapie für die meisten NSCLC-Patienten mit Progression nach Osimertinib jedoch das bevorzugte Regime. Dies unterstreicht die Bedeutung einer fortlaufenden Weiterentwicklung und Bewertung der NSCLC-Behandlung.

PAPILLON: Amivantamab plus Chemotherapie bei NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionsmutation

Amivantamab ist zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionen zugelassen, wenn die Erkrankung während oder nach platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten ist. Phase-1-Daten zeigten Sicherheit und Antitumoraktivität von Amivantamab zusammen mit Carboplatin-Pemetrexed. Weitere Daten zu dieser Kombination werden benötigt.

In der internationalen randomisierten Phase-3-Studie PAPILLON wurden zuvor nicht systemisch behandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und EGFR-Exon-20-Insertionen im Verhältnis 1:1 intravenösem Amivantamab plus Chemotherapie oder alleiniger Chemotherapie zugeteilt. Primärer Endpunkt war das PFS nach verblindeter unabhängiger zentraler Bewertung. Bei Progression durften Patienten des Chemotherapiearms auf Amivantamab als Monotherapie wechseln.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 308 Patienten randomisiert: 153 erhielten Amivantamab-Chemotherapie, 155 alleinige Chemotherapie.
• Das progressionsfreie Überleben war unter Amivantamab-Chemotherapie signifikant länger als unter Chemotherapie: median 11,4 gegenüber 6,7 Monate; Hazard Ratio für Progression oder Tod 0,40; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,30-0,53; P<0,001.

• Nach 18 Monaten waren 31% unter Amivantamab-Chemotherapie und 3% unter alleiniger Chemotherapie progressionsfrei.
• In der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens bei 33% Datenreife betrug die Hazard Ratio für Tod unter Amivantamab-Chemotherapie gegenüber Chemotherapie 0,67 (95%-KI 0,42-1,09; P=0,11).

Die häufigsten mit Amivantamab-Chemotherapie verbundenen unerwünschten Ereignisse waren reversible hämatologische und EGFR-bezogene toxische Effekte. 7% brachen Amivantamab wegen unerwünschter Reaktionen ab.

Die Studie zeigte somit eine überlegene Wirksamkeit von Amivantamab-Chemotherapie gegenüber Chemotherapie in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Exon-20-Insertionen.

Osimertinib bei Hirnmetastasen: die FLAURA2-Studie

FLAURA2 untersuchte die Wirksamkeit von Osimertinib gegen Hirnmetastasen in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC. Verglichen wurden Osimertinib plus Chemotherapie und Osimertinib allein, insbesondere bei Patienten mit Hirnmetastasen.

Die Patienten erhielten randomisiert Osimertinib plus Platin-Pemetrexed oder Osimertinib als Monotherapie bis zur Progression oder zum Abbruch der Behandlung. Bei allen erfolgte zu Beginn und bei Progression eine Bildgebung des Gehirns. Patienten mit Hirnmetastasen wurden bis zur Progression regelmäßig untersucht.

Ergebnisse

Zu Studienbeginn hatten 118 Patienten im Kombinationsarm und 104 im Monotherapiearm mindestens eine messbare oder nicht messbare Hirnmetastase. Sie bildeten das vollständige Analyseset für Hirnmetastasen (cFAS). Davon hatten 40 im Kombinationsarm und 38 im Monotherapiearm mindestens eine messbare Zielmetastase im Gehirn und wurden in das hinsichtlich Ansprechen auswertbare Set (cEFR) aufgenommen.

• Im cFAS betrug die Hazard Ratio (HR) für die Progression von Hirnmetastasen oder Tod 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,33-1,01).
• Bei Patienten ohne Hirnmetastasen lag die HR für eine intrakranielle Progression oder Tod bei 0,67 (95%-KI 0,43-1,04).
• Im cFAS betrugen die objektiven intrakraniellen Ansprechraten (ORR; 95%-KI) 73% (64-81) im Kombinationsarm und 69% (59-78) im Monotherapiearm. Ein vollständiges Ansprechen der Hirnmetastasen zeigten 59% beziehungsweise 43%.
• Im cEFR lag die objektive intrakranielle Ansprechrate (ORR; 95%-KI) bei 88% (73-96) im Kombinationsarm und 87% (72-96) im Monotherapiearm. Ein vollständiges Ansprechen der Hirnmetastasen wurde bei 48% beziehungsweise 16% beobachtet.

Zusammenfassend verbesserte Osimertinib plus Platin-Pemetrexed gegenüber Osimertinib allein die Wirksamkeit im zentralen Nervensystem (ZNS), unabhängig vom Vorliegen von Hirnmetastasen, und verzögerte deren Progression. Diese Ergebnisse unterstützen die Empfehlung der Kombination als Erstlinienoption bei fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC, insbesondere bei Hirnmetastasen. Die Studie könnte einen weiteren Meilenstein darstellen und gerade diesen Patienten eine wichtige Behandlungsoption eröffnen.

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Erläuterung zum Bild: Das Beitragsbild wurde mit ChatGPT 4.0 und folgender Anweisung erstellt: „Ein Mann, der durch eine schöne Landschaft wandert. Ein Stil, der die Wirkung von Licht und Luft mit lebendigen, malerischen Pinselstrichen einfängt.“