Präzisionsonkologie und individualisierte Behandlung – Ein umfassender Blick auf die Medizin der Zukunft

Für den Beginn einer neuen Ära in der Medizin steht die Präzisionsmedizin. Sie zeigt anschaulich, wie unser genetisches Wissen die Behandlungsmöglichkeiten verändert. Das Humangenomprojekt markierte mit seinem Abschluss 2003 den Beginn dieser Ära und legte die Grundlagen der Präzisionsmedizin. Diese personalisiert unsere Therapien und ermöglicht Wissenschaftlern eine andere Sicht auf Krankheiten. Dabei ist es wesentlich zu verstehen, wie sich die Medizin entwickelt hat, was Präzisionsmedizin bedeutet und welche Prinzipien, Werkzeuge und Anwendungen sie umfasst.

Präzisionsmedizin: Eine Perspektive für die Medizin der Zukunft

Präzisionsmedizin berücksichtigt individuelle Unterschiede der genetischen Ausstattung und der Umweltfaktoren und bietet uns maßgeschneiderte Behandlungen. Anders als evidenzbasierte Medizin und traditionelle medizinische Verfahren zielt sie darauf ab, individuelle Therapieansätze unter Berücksichtigung genetischer, umweltbezogener und lebensstilbedingter Faktoren zu entwickeln. Insbesondere die Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten oder das Ansprechen auf bestimmte Behandlungen betreffende genetische Unterschiede sind in den Mittelpunkt der wissenschaftlichen Arbeit auf diesem Gebiet gerückt.

Die 2015 in den USA gestartete Initiative für Präzisionsmedizin (The Precision Medicine Inıtiative) steigerte die Bekanntheit und Popularität des Gebiets. Der Begriff „Präzisionsmedizin“ stieß weltweit auf wachsendes Interesse. Selbst in Suchmaschinen überholte er „personalisierte Medizin“ und wurde zu einem Trend in Medizin und Gesundheit.

Um Präzisionsmedizin zu verstehen, müssen wir jedoch die Entwicklung medizinischer Konzepte betrachten: von der traditionellen über die evidenzbasierte Medizin bis zur Präzisionsmedizin. Indem wir den Einfluss jedes Konzepts auf Wissenschaft und Praxis untersuchen, können wir besser erkennen, was Präzisionsmedizin bietet und welches Zukunftspotenzial sie hat.

Um ihren Einfluss auf unsere Gesundheit vollständig zu erfassen und unsere Zukunft in diesem Bereich zu gestalten, müssen wir ihre Ziele, Erfolge und möglichen Herausforderungen verstehen. Präzisionsmedizin beruht auf zwei Hauptzielen. Wie sie dabei vorgeht, Krankheiten verschiedenen Unterformen zuzuordnen und für jede Unterform gezielte Behandlungen anzubieten , gehört zu den zentralen Themen dieser Übersicht.

Die Entstehung der Präzisionsmedizin

Obwohl der Begriff neu ist, reicht das Konzept bis in die Zeit des Hippokrates zurück. Der kanadische Forscher Dr. L.Y. Wei stellte 1979 das „3P“-Konzept vor: Präventivmedizin, Präzisionsmedizin und Volksmedizin.

Genombasierte Präzisionsmedizin entstand nach Abschluss des Humangenomprojekts. Erkenntnisse über die genetischen Grundlagen von Krankheiten begannen, den Weg zu individuell angepassten Therapien zu weisen.

• Stratifizierte Medizin (stratified medicine): Sie soll Patienten nach Risiko oder Therapieansprechen gruppieren und dadurch den größtmöglichen Nutzen aus Behandlungen erzielen. Unser Wissen über Krankheiten und Diagnostik ermöglicht präzisere klinische Entscheidungen.
• Personalisierte Medizin (personalized medicine): Der Begriff wurde erstmals 1971 verwendet. Informationen über genetische Profile begannen, Entscheidungen zur Prävention, Diagnose und Behandlung von Krankheiten zu lenken . Der Ausdruck „personalisierte Medizin“ sorgte in der Öffentlichkeit für Verwirrung: In einer Umfrage von 2013 verstanden ihn nur 4% der Befragten.
• Individualisierte Medizin (individualized medicine): Topol schlug vor, den Begriff „personalisierte Medizin“ durch „individualisierte Medizin“ zu ersetzen. Zuvor bezeichnete dieser Ausdruck die Zuordnung einer individuellen Erkrankung zu einer speziell angefertigten Therapie. Patientenbezogene Impfstoffe wie Onkofaj  und stammzellbasierte Therapien sind Beispiele dafür.
• P4-Medizin: Die 2004 von Hood vorgestellte P4-Medizin umfasst prädiktive (predictive), präventive (preventive), personalisierte (personalized) und partizipative (participatory) Medizin. Mithilfe eines breiten Informationsnetzes soll sie umfassende medizinische Ansätze für die öffentliche Gesundheit ermöglichen und den Gesundheitszustand der Bevölkerung überwachen.

Präzisionsmedizin soll Behandlungs- und Präventionsansätze insgesamt persönlicher und wirksamer gestalten. Die verschiedenen Begriffe und Konzepte sollen uns helfen, Krankheiten anhand genetischer und biologischer Daten wirksamer und individueller zu verstehen und zu behandeln. Befürwortet wird eine effektive Unterteilung von Patienten in Gruppen mit einer gemeinsamen biologischen Krankheitsgrundlage.

Für die Umsetzung der Präzisionsmedizin gibt es zwei Hauptziele: 

1. Krankheiten korrekt in verschiedene Unterformen einteilen 
2. Gezielte Behandlungen für diese spezifischen Unterformen finden

Durch Fortschritte in verschiedenen Omik-Wissenschaften, elektronischen Gesundheitsakten und Big-Data -Analysen werden diese beiden Ziele zunehmend erreichbar.

„Omik“ bezeichnet umfassende, ganzheitliche Analysen biologischer Systeme. In den biologischen und biomedizinischen Wissenschaften verweist der Begriff meist auf Bereiche wie Genetik, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik. Sie bezeichnen die ganzheitliche und systemische Analyse von Genen, RNA-Molekülen, Proteinen beziehungsweise Metaboliten. Omik-Analysen nutzen meist Hochdurchsatztechnologien und Big-Data-Analytik, um biologische Systeme und Krankheiten besser zu verstehen.

Richtigkeit und Präzision in der Präzisionsmedizin

Präzisionsmedizin umfasst die Begriffe „Richtigkeit“ und „Präzision“ : 

• Richtigkeit beschreibt, wie gut eine Messung mit einem Standardwert oder dem richtigen Wert übereinstimmt. 
• Präzision bezeichnet dagegen die Nähe wiederholter Messwerte zueinander. 

In der Präzisionsmedizin sind eine korrekte Abbildung von Genomen, also Richtigkeit, und die Wiederholbarkeit genetischer Tests, also Präzision, entscheidend. Unvollständige oder fehlerhafte Gentests können für Einzelne und ihre Familien schwerwiegende Folgen haben.

Krankheiten in Untergruppen einteilen

Präzisionsmedizin soll eine bestimmte Krankheit anhand spezifischer Patientenmerkmale in klar unterscheidbare Untergruppen einteilen und Therapieentscheidungen an diesen ausrichten. Dieses Konzept hat umfangreiche Forschung zur Unterteilung von Erkrankungen wie Krebs, Autismus, Asthma, Autoimmun- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen angestoßen. Wissenschaftlich und medizinisch kann eine solche Unterteilung helfen, Behandlungsentscheidungen und erwartete Kosten bewusster zu steuern. Sie kann auch die Entwicklung genetischer Tests und die Erforschung von Krankheitsursachen anleiten. Sind Unterformen unmittelbar mit dem Krankheitsmechanismus verbunden, heißen sie „Endotyp“. Stehen sie für ähnliche Patienten zu therapeutischen Zwecken, werden sie als „Verotyp“ bezeichnet.

Früher erfolgte die Einteilung von Krankheiten in Unterformen, indem Ärzte Symptome und Therapieansprechen verschiedener Patienten beobachteten und anschließend Untersuchungen zur Bestätigung dieser Beobachtungen durchführten. Seit 20 Jahren haben moderne Hochdurchsatz- Biotechnologien und sinkende Kosten für Omik-Daten wie Genomik und Proteomik Forschende zu rechnergestützten Ansätzen der Unterteilung geführt. Dazu gehören die molekulare Unterteilung anhand verschiedener Biomarker und Omik-Daten sowie die klinische Unterteilung anhand elektronischer Gesundheitsakten und einer tiefgehenden Phänotypisierung. Auch umweltbezogene, soziale und verhaltensbezogene Faktoren werden berücksichtigt. Dieser integrative Ansatz ermöglicht eine umfassendere Bewertung von Patienten und individuellere Behandlungsstrategien. 

Molekulare Unterteilung: Omics

Multifaktorielle und lebensbedrohliche Krankheiten wie insbesondere Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes sind wegen ihrer Komplexität und Heterogenität ein Anwendungsgebiet der Präzisionsmedizin. Herkömmliche Methoden zur Identifizierung von Biomarkern reichen für ihre molekulare Unterteilung nicht aus. Diese Lücke schließen Omics-Technologien. Sie wurden mit dem Humangenomprojekt angestoßen und ermöglichen detaillierte biologische Hochdurchsatzanalysen. Zu ihren Teilgebieten gehören Genomik, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik, Mikrobiomik und Metagenomik. Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) zeichnet sich dadurch aus, dass sie in den Omik-Teilgebieten umfassende und detaillierte molekulare Daten erzeugen kann. Eine breit angelegte molekulare Profilierung Einzelner ermöglicht ein genaueres Verständnis der Krankheitsunterformen und die Entwicklung stärker angepasster Behandlungsstrategien. 

Genomik

Die Genomik untersucht als Omics-Teilgebiet vollständige Genome. Anders als die Genetik betrachtet sie nicht nur einzelne Gene, sondern das gesamte Genom. Zu den genomischen Ansätzen zur Untersuchung genetischer Varianten bei mendelschen, also monogenen, und komplexen Erkrankungen gehören genomweite Assoziationsstudien (GWASs), die Ganzgenomsequenzierung (WGS) und die Ganzexomsequenzierung (WES) . 

• GWASs dienen dazu, Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten, also Veränderungen oder Mutationen, und komplexen Krankheiten zu verstehen.
• WGS und WES werden zur Sequenzierung verschiedener Abschnitte eines Gens eingesetzt. 

Diese Technologien ermöglichen insbesondere auf Grundlage der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) die Erzeugung umfassender Daten. WGS und WES haben jeweils unterschiedliche Vorteile und Grenzen: WES bietet eine schnellere und tiefere Abdeckung, während WGS umfassendere Informationen einschließlich regulatorischer Regionen liefert. Die Einzelzell-Genomsequenzierung (SGS) analysiert zudem die Genome einzelner Zellen und ermöglicht eine detaillierte Untersuchung genomischer Unterschiede zwischen Tumor- und Nichttumorzellen.

Epigenomik

Epigenomik konzentriert sich auf Veränderungen der Genexpression, die ohne Veränderung der genetischen Struktur auftreten. Untersucht wird, wie und warum epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung, Histonacetylierung und MikroRNA (miRNA) entstehen und welche Auswirkungen sie auf den Organismus haben. Chemische Modifikationen von DNA und Histonen regulieren die Gentranskription, während miRNAs die Genexpression steuern. 

Epigenetische Modifikationen werden von genetischen und umweltbezogenen Faktoren beeinflusst. Manchmal sind sie vererbbar und spielen bei Krankheiten, insbesondere Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und metabolischem Syndrom, eine wichtige Rolle. 

Epigenomische Untersuchungen befassen sich mit Techniken zum Verständnis solcher Veränderungen, zur Identifizierung epigenetischer Biomarker und zur Entwicklung epigenetisch ausgerichteter Therapiestrategien.

Die Behandlung der DNA mit Bisulfat dient als erster Schritt zur Bewertung der DNA-Methylierung. Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) mit anschließender Sequenzierung (ChIP-seq) dient der Untersuchung von Histonmodifikationen. Zur Bestimmung der miRNA-Expression werden unter anderem Microarrays, qRT-PCR und Small-RNA-seq eingesetzt. 

Epigenomik hilft nicht nur, Krankheiten zu verstehen, sondern kann auch mögliche Strategien für Diagnose, Prognose und Behandlung hervorbringen.

Transkriptomik

Transkriptomik untersucht sämtliche RNA -Transkripte einer Zelle oder eines bestimmten Zustands. Dieses Gebiet entstand Anfang der 1990er-Jahre. Zunächst wurden für Genexpressionsanalysen häufig Microarrays verwendet. Mit der Weiterentwicklung der NGS-Technologie und sinkenden Kosten ist RNA-seq inzwischen die bevorzugte Methode zur Transkriptomanalyse.

Transkriptomik hilft, die Biologie eines Organismus, Unterschiede in der Genexpression und bislang unbekannte Genfunktionen zu verstehen. Damit spielt sie eine wichtige Rolle für das Verständnis menschlicher Krankheiten. Sie liefert eine „Momentaufnahme“ des Transkriptoms zu einem bestimmten Zeitpunkt, weshalb Messungen je nach Zeitpunkt und Bedingungen unterschiedlich ausfallen. Räumliche Transkriptomik kann Genexpression räumlich zuordnen und so helfen, Expressionsunterschiede zwischen Zellen und Krankheitsursachen zu verstehen.

Proteomik

Proteomik untersucht Zusammensetzung, Funktion, Wechselwirkungen und Strukturen von Proteinen. Als Spiegel der Genexpression und posttranslationaler Modifikationen sind Proteome die wesentlichen Moleküle, welche die Zellfunktionen ausführen. Proteomik wird meist mit massenspektrometriebasierten (MS) Hochdurchsatzverfahren durchgeführt. 

Es gibt drei Hauptformen der Proteomik: 

• Expressionsproteomik: Sie dient dazu, Unterschiede der Proteinexpression festzustellen.
• Strukturproteomik: Sie ermittelt die dreidimensionale Struktur von Proteinen.
• Funktionelle Proteomik: Sie untersucht Proteinfunktionen und ihre Wechselwirkungen.

Proteomik befasst sich damit, dass Genexpressionswerte die Proteinmengen nur teilweise abbilden und posttranslationale Modifikationen, etwa Phosphorylierung und Ubiquitinierung, die Proteinfunktion erheblich verändern können. Dies ist entscheidend für das Verständnis von Genen und insbesondere für die Entdeckung krankheitsbezogener Proteine und Signalwege.

Metabolomik

Metabolomik untersucht in großem Maßstab Metaboliten, also kleine Moleküle in Zellen, Geweben und Organismen. Sie umfasst deren Gesamtheit, das sogenannte Metabolom, sowie die Wechselwirkungen dieser Metaboliten innerhalb eines biologischen Systems. 

Metabolomische Untersuchungen nutzen analytische Plattformen wie die Ultrahochleistungs-Flüssigchromatografie (UPLC), Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Massenspektrometrie (MS), um in biologischen Systemen verschiedene Metaboliten wie Aminosäuren, Lipide und Kohlenhydrate zu quantifizieren. 

Metabolomik kann Stoffwechselstörungen untersuchen, die mit vielen menschlichen Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Krebs, verbunden sind. Mit der Weiterentwicklung analytischer Technologien ist sie außerdem zu einem leistungsfähigen Werkzeug für verschiedene Anwendungen geworden: krankhafte Mechanismen aufklären, neue Wirkstoffziele finden, Arzneimittelwechselwirkungen interpretieren, Therapieansprechen vorhersagen, diagnostische Biomarker zur Früherkennung bestimmen und individuelle Behandlungsansätze optimieren.

Metabolitenkonzentrationen und ihre Verhältnisse sind meist zuverlässige Indikatoren der Stoffwechselfunktion; Abweichungen weisen häufig auf eine Erkrankung hin. Durch die quantitative Messung von Metaboliten kann die Metabolomik genetische Regionen identifizieren, die den Stoffwechsel kleiner Moleküle in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten regulieren.

Mikrobiomik und Metagenomik

Das Mikrobiom umfasst alle Mikroorganismen, die den menschlichen Körper besiedeln, also Bakterien, Viren und Pilze. Mikrobiomik untersucht ihre Struktur, Funktion und Dynamik sowie die damit verbundenen Moleküle. Verschiedene Körperbereiche wie Darm, Haut und Schleimhäute werden von Mikroorganismen besiedelt. Diese Gemeinschaft wird als Mikrobiota bezeichnet. Metagenomik umfasst dagegen eine erweiterte genetische Analyse mikrobieller Gene, durch die sich das große genetische Potenzial dieser Mikroorganismen verstehen lässt. 

Die Analyse des menschlichen Mikrobioms umfasst Metagenomik und weitere Omics-Analysen. Das Mikrobiom beeinflusst viele Bestandteile des menschlichen Körpers sowie die Krankheitsentstehung und den allgemeinen Gesundheitszustand erheblich. Insbesondere wirkt es über die Darm-Hirn-Achse und Wechselwirkungen mit dem Immunsystem auf die Gesundheit und kann auch eine wichtige Rolle im Arzneimittelstoffwechsel spielen. Ein Verständnis seiner Funktionsweise kann helfen, Krankheitsmechanismen und Behandlungsmöglichkeiten besser zu verstehen.

Klinisch angereicherte Unterformen und tiefgehende Phänotypisierung

Der Phänotyp bezeichnet die beobachtbaren biologischen Merkmale eines Individuums. Phänotypisierung befasst sich mit der Analyse und Beschreibung dieser Merkmale. Tiefgehende Phänotypisierung ermöglicht ihre detaillierte und umfassende Analyse. 

Präzisionsmedizin soll Patienten anhand von Merkmalen wie Phänotyp und Genotyp in Untergruppen einteilen. Die Zusammenführung phänotypischer und genotypischer Daten ist entscheidend, um diese Gruppen zu bestimmen und Behandlungsstrategien zu entwickeln. 

Datenquellen wie elektronische Gesundheitsakten und Algorithmen dienen der Unterteilung von Menschen anhand phänotypischer Merkmale. Die Unterformen können sich hinsichtlich Krankheitsverlauf, Therapieansprechen und Komplikationen unterscheiden. 

Unzureichende und uneinheitliche Phänotypbeschreibungen erschweren Analysen, besonders bei seltenen Erkrankungen und unvollständigen Datensätzen. Präzisionsmedizinische Ansätze können zu unterformspezifischen Behandlungen, pharmako-omischen Verfahren und funktioneller Präzisionsmedizin führen.

Insbesondere die Entwicklung von Therapien gegen identifizierte molekulare Unterformen sowie Pharmako-Omik und funktionelle Präzisionsmedizin spielen eine wichtige Rolle bei der Anwendung der Präzisionsmedizin.

Entwicklung und Anwendung zielgerichteter Therapien

Zielgerichtete Therapien umfassen Arzneimittel, die sich auf bestimmte krankheitsverursachende Moleküle oder Zellen konzentrieren. Damit greifen sie gezielt krankheitsauslösende Zellprozesse an und verringern das Risiko einer Schädigung normaler Zellen. Paul Ehrlich leitete dieses Konzept mit der Vorstellung von „Zauberkugeln“ (magic bullets) ein. Ein Medikament soll gezielt die Krankheit treffen und so eine präzisere, stärker personalisierte Behandlung ermöglichen. Das Humangenomprojekt und Fortschritte der Omik-Technologien erlauben ein genaueres Verständnis der Mechanismen der Krankheitsprogression und damit die Entwicklung neuer zielgerichteter Medikamente. Besonders in der Onkologie ist dies ein leistungsfähiges Gebiet, das Wirkstoffe gegen bestimmte Krebsarten hervorbringt. Zielgerichtete Therapien wurden auch bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Mukoviszidose eingesetzt.

Molekular zielgerichtete Krebsbehandlung: Strategien und Fortschritte

Zielgerichtete Ansätze greifen gezielt bestimmte molekulare und biologische Mechanismen von Krebszellen und Tumoren an. Bis Ende der 1990er-Jahre richteten sich Krebsmedikamente überwiegend allgemein gegen die Zellteilung und schädigten dabei auch normale Zellen. In den 1980er-Jahren konzentrierten sich Forschende auf spezifische Wachstumsfaktoren und Onkogenprodukte von Krebszellen. Auf dieser Grundlage entwickelten sie Medikamente wie Trastuzumab (Herceptin), Gefitinib (Iressa), Imatinib (Gleevec) und Cetuximab (Erbitux), die krebsspezifische Signale blockieren. 

Angiogenesehemmer verhindern zudem, dass Tumoren neue Blutgefäße bilden und dadurch wachsen. Der erste Wirkstoff dieser Art, Bevacizumab (Avastin, Altuzan) , wurde 2004 zugelassen. Weitere Medikamente werden in diesem Bereich entwickelt. 

In jüngster Zeit stehen krebsfördernde molekulare Mechanismen und Auslöser im Zentrum der Arzneimittelentwicklung. Dabei gibt es mit Antikörpern und kleinen Molekülen zwei zentrale Strategien.

Antikörper

Antikörperbasierte Therapeutika spielen in der Krebsbehandlung eine wichtige Rolle. Monoklonale Antikörper (mAbs) gehörten zu den ersten Entwicklungen auf diesem Gebiet. Sie sind meist hochspezifisch, werden jedoch in der Regel nur intravenös oder subkutan injiziert, weil ihre Ziele meist auf der Zelloberfläche liegen und die Antikörper eine große molekulare Struktur haben. Die erste Generation stammte aus Mäusen, was bei der Anwendung beim Menschen zu Einschränkungen und Problemen führte. Diese wurden durch Weiterentwicklungen, etwa chimäre und humanisierte mAbs, überwunden. 

Humanisierte mAbs behalten die variablen Mausregionen ganz oder teilweise bei und ersetzen die murine Fc-Domäne durch eine menschliche Fc-Domäne. Dies verringert die Immunreaktion im menschlichen Körper. Der menschliche IgG1-Isotyp ist wegen seiner Fc-vermittelten Funktionen, besonders der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC), bedeutsam und wird breit eingesetzt. 

Die ersten beiden von der FDA zugelassenen mAbs, Rituximab und Trastuzumab, kamen 1997 beziehungsweise 1998 auf den Markt. Innerhalb von 25 Jahren wurden mehr als 100 mAbs zugelassen. 

Antikörpertherapien werden in drei Kategorien eingeteilt:

1. Nackte Antikörper: Sie besitzen im Wesentlichen die natürlichen Eigenschaften von IgG, also Immunglobulin G. Ein Beispiel ist Trastuzumab.
2. Durch gentechnische Verfahren entwickelte Antikörper: Sie richten sich auf zytotoxische, also zellabtötende T-Zellen und verstärken deren Fähigkeit zur Krankheitsbekämpfung. Dazu gehören Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie Antikörper, die beispielsweise in der CAR-T-Zelltherapie und anderen zellulären Behandlungen eingesetzt werden. 
3. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Sie transportieren zytotoxische Nutzlasten, also Chemotherapiemoleküle, zu den Zielzellen und zerstören so erkrankte Zellen. Ein Beispiel ist Trastuzumab Deruxtecan.

Erläuterung zur Abbildung: Antikörperbasierte Krebstherapien lassen sich anhand ihrer Wirkmechanismen in drei Kategorien einteilen: 

1. Nackte Antikörper beruhen auf natürlichen IgG-Eigenschaften. Dazu zählen ADCC, ADCP, CDC und die Hemmung zellulärer Signalübertragung.
2. Technisch entwickelte Antikörper, die zytotoxische T-Zellen aktivieren, umfassen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs), T-Zell-rekrutierende bispezifische Antikörper (T-biAb) und chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-Ts) mit einem einkettigen variablen Fragment (scFv).
3. Antikörperkonjugate zur Übermittlung zytotoxischer Nutzlasten umfassen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), Antikörper-Radionuklid-Konjugate (ARCs) und Immunzytokine.

Kleinmolekulare Inhibitoren

Kleinmolekulare Inhibitoren sind in der Krebsbehandlung wichtig, besonders bei fortgeschrittenen Erkrankungen, die gegen klassische Chemotherapie resistent sind. 

Die FDA hat hierfür 43 verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren für den Einsatz in der Onkologie zugelassen. 

Sie werden im Wesentlichen in zwei Kategorien eingeteilt: 

• Selektive kleinmolekulare Inhibitoren 
• Multikinase-Inhibitoren

Selektive Inhibitoren interagieren mit weniger Zielen und hemmen meist einen bestimmten Bestandteil zellulärer Signalwege. Multikinase-Inhibitoren greifen dagegen ein breiteres Spektrum an Kinasen an und sind weniger spezifisch. Patienten für selektive Inhibitoren werden anhand bestimmter Biomarker ausgewählt. Der Einsatz von Multikinase-Inhibitoren beruht dagegen meist auf der histologischen Diagnose und erfordert keine zusätzliche individuelle Patientenauswahl. 

Kleinmolekulare Inhibitoren bieten wirksame Strategien gegen Krebs und zur Verbesserung des langfristigen Überlebens. Sie können Nebenwirkungen verringern und als Erstlinientherapie zytotoxische Chemotherapie ersetzen. Zielgerichtete Behandlungsstrategien unterstützen damit personalisierte und präzisionsmedizinische Ansätze und besitzen das Potenzial für günstigere Ergebnisse bei möglichst wenigen Nebenwirkungen.

Pharmako-Omik: Individuelle Unterschiede im Arzneimittelansprechen verstehen

Pharmako-Omik untersucht mithilfe der Omik-Wissenschaften individuelle Unterschiede im Arzneimittelansprechen und deren molekulare Grundlagen. Sie bietet einen übergeordneten Rahmen, um Arzneimittelreaktionen zu verstehen und zu steuern. Ihre Teilgebiete untersuchen Antworten und Mechanismen auf verschiedenen molekularen Ebenen. 

Die Pharmakogenomik ist das älteste und am weitesten entwickelte Teilgebiet und ermöglicht ein Verständnis des Arzneimittelansprechens auf genetischer Ebene. Andere Disziplinen wie Pharmakotranskriptomik, Pharmakoepigenetik, Pharmakoproteomik, Pharmakometabolomik und Pharmakomikrobiomik erweitern das Gebiet. Sie untersuchen den Einfluss von Genexpression, epigenetischen Modifikationen, Proteinmengen, Metabolitenprofilen und Mikrobiom auf Arzneimittelreaktionen. Dieser umfassende Ansatz vertieft das Verständnis von Unterschieden zwischen Menschen und unterstützt individuelle Behandlungsstrategien.

Pharmakogenomik

Pharmakogenomik betrachtet Zusammenhänge zwischen genetischen Varianten und Arzneimittelreaktionen in einem umfassenden genomischen Kontext. Pharmakogenetik untersucht sie in einem engeren Rahmen. Beide Ansätze sollen individuelle Arzneimittelstrategien unter Berücksichtigung der genetischen Ausstattung entwickeln. 

Anfangs konzentrierte sich die Pharmakogenetik auf Varianten einzelner Gene. Wissenschaftliche und technologische Fortschritte führten zur Pharmakogenomik, die das gesamte Genom untersucht. Diese erweiterte Perspektive erlaubt die Untersuchung genetischer Einflüsse auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Mechanismen sowie ihrer Unterschiede zwischen Populationen. Die Erkenntnisse können in klinische Abläufe und die Arzneimittelentwicklung einfließen. 

Zwei wichtige Beispiele verdeutlichen die Bedeutung pharmakogenomischer Anwendungen und polygener Modelle: die mit genetischen Varianten verbundenen Reaktionen auf Isoniazid und Succinylcholin sowie der genetische Ansatz bei der Warfarinbehandlung. 

Pharmakogenomik kann zukünftige Arzneimitteltherapien individueller und wirksamer machen und so personalisierte Medizin ermöglichen.

Pharmakotranskriptomik

Pharmakotranskriptomik untersucht Unterschiede im Transkriptom, um Arzneimittelbehandlung und Dosierung zu personalisieren. Dieses noch junge Gebiet ist nützlich für die Bewertung der Wirksamkeit von Medikamenten und die Entdeckung von Zielstrukturen. 

Eine Untersuchung hierzu umfasst die pharmakotranskriptomische Profilierung therapieresistenter tripelnegativer Brustkrebszellen, die mit dem zugelassenen Krebsmedikament Lapatinib und dem traditionellen Arzneimittel Berberin behandelt wurden, sowie der Gennetzwerke, welche die Ferroptose regulieren. Durch die detaillierte Analyse der Genaktivität während der Behandlung soll besser verstanden werden, wie diese Substanzen die Zellen und den Ferroptoseprozess beeinflussen.

Pharmakoepigenetik

Pharmakoepigenetik untersucht individuelle Unterschiede bei Arzneimittelreaktionen und konzentriert sich besonders auf epigenetische Modifikationen und ihren Einfluss auf das Ansprechen. 

Studien zeigen, dass epigenetische Veränderungen mit Arzneimitteltherapien zusammenhängen und deren Wirkung verändern können. Manche epigenetischen Behandlungen beinhalten die Genmodulation und können beeinflussen, wie bestimmte Genvarianten auf bestimmte Medikamente reagieren.

Pharmakoproteomik

Pharmakoproteomik untersucht als Teilgebiet der Proteomik Unterschiede auf Proteinebene und ihren Zusammenhang mit Arzneimittelreaktionen. Ergänzend zu genetischen und transkriptomischen Daten betrachtet sie individuelle Unterschiede und deren Wechselwirkung mit Medikamenten genauer. 

Aktuelle Untersuchungen sollen mögliche molekulare Zielstrukturen identifizieren und klären, wie Arzneimittel Organe wie die Nieren beeinflussen.

Pharmakometabolomik

Pharmakometabolomik untersucht Beziehungen zwischen Pharmakologie und metabolischen Phänotypen. Mithilfe metabolomischer Ansätze soll sie die Vorgänge von Arzneimitteln im Körper, die Pharmakokinetik, und ihre Wirkungen, die Pharmakodynamik, verstehen. Sie sucht zudem Biomarker des Arzneimittelansprechens und neue Ziele für die Wirkstoffforschung. 

Das Gebiet konzentriert sich insbesondere auf Wechselwirkungen und Stoffwechsel bestimmter Medikamente und dient der Entwicklung neuer Strategien und Zielstrukturen für bestimmte Erkrankungen. Beispiele sind Untersuchungen zu neuen molekularen Zielen bei Prostatakrebs und akuter myeloischer Leukämie sowie zum Ansprechen auf inhalative Kortikosteroide bei Menschen mit Asthma. 

Zelluläre Pharmakometabolomik unter Raman-spektroskopischer Führung ist zudem eine neue Technik, mit der Metaboliten auf Einzelzellebene untersucht werden können.

Funktionelle Präzisionsmedizin

Funktionelle Präzisionsmedizin (FHT) ist ein präziser, individuell ausgerichteter medizinischer Ansatz. Sie untersucht die Arzneimittelreaktionen direkt an Gewebeproben betroffener Menschen und soll manche Herausforderungen und Lücken omikbasierter Präzisionsmedizin schließen.

Da Genominformationen allein das Therapieansprechen von Patienten nicht vollständig vorhersagen können, soll die FHT diese Lücke schließen.

Durch dynamische und funktionelle Daten lassen sich verschiedene Einflussfaktoren auf das individuelle Therapieansprechen, etwa die Tumormikroumgebung, Genexpression und Proteinmodifikationen, in einem breiteren Zusammenhang untersuchen und verstehen.

Mit rasch fortschreitenden Technologien und einer wachsenden Zahl von Krebsmedikamenten ermöglicht die FHT zudem, die Heterogenität von Krebserkrankungen und ihr Therapieansprechen anhand patientenabgeleiteter Modelle umfassender zu untersuchen. Entwicklung und Validierung solcher Modelle richten sich auf kurz- und langfristige Anwendungen und umfassen präklinische Modelle wie patientenabgeleitete Xenografts, Organoide und mikrofluidische Chiptechnologien.

Das Potenzial der FHT könnte durch funktionellere und wirksamere medizinische Ansätze wesentlich zur Entwicklung individueller Behandlungsstrategien beitragen.

Patientenabgeleitete Xenograft-Modelle (PDX)

PDX-Modelle verwenden menschliche Tumoren unmittelbar in Mäusen und spielen eine entscheidende Rolle in der Krebsforschung. Sie bilden die natürliche Umgebung der Tumorzellen genauer nach und schlagen eine Brücke zwischen klinischer und Laborforschung. Ein weiterer Vorteil ist die hohe Korrelation zwischen klinischem Ansprechen und Arzneimittelreaktionen. Dies macht sie wertvoll für die Vorhersage von Therapieansprechen und wirksamere Behandlungen.

Patientenabgeleitete Organoidmodelle (PDO)

PDO-Modelle (patient derived organoids) lassen Tumorzellen eines Patienten im Labor in 3D-Kulturen wachsen, um Arzneimittelreaktionen und neue Behandlungsverfahren zu bewerten. Zunächst wurden sie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt, inzwischen dienen sie bei vielen Krebsarten der Forschung und Therapieprüfung. Der Erhalt von Phänotyp und Genotyp macht diese Modelle für die Wirkstoffentdeckung und Entwicklung von Behandlungsstrategien besonders nützlich.

Erläuterung zur Abbildung: Individualisierte Prüfung des Tumoransprechens mit patientenabgeleiteten Organoiden (PDOs). 

Durch eine diagnostische Biopsie wird Gewebe aus dem Tumor gewonnen und enzymatisch sowie mechanisch in eine Einzelzellsuspension zerlegt. Diese wird in einen Tropfen Basalmembranextrakt eingebettet und in einem speziellen Kulturmedium zu Organoiden herangezogen. Nach Bestätigung der Tumorhistologie werden die Organoide in lebenden Biobanken aufbewahrt und für Wirkstoffscreenings verwendet. Das Ansprechen im PDO-Screening lässt sich anhand verschiedener Ergebnisse beschreiben, etwa Organoidgröße, Vitalität und Zytokinmessungen in Kokulturen. Die im Screening als wirksam erkannten Medikamente werden anschließend zur Behandlung des Patienten eingesetzt.

Mikrofluidische Chips

Mikrofluidische Chiptechnologie erzeugt mithilfe von Mikrofluidik und Tissue Engineering Miniaturmodelle menschlicher Organe und Gewebe und liefert wichtige Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen und Toxizität. Solche Biochips können die Tumormikroumgebung und ihre Wechselwirkungen mit Immunzellen modellieren. Dadurch erlauben sie eine eingehende Untersuchung von Arzneimittelreaktionen, Toxizität und Zellverhalten. Die Modelle verbinden Vorteile von In-vitro- und In-vivo-Forschung und ermöglichen umfassende Analysen.

Weitere Aspekte der Präzisionsmedizin

Umweltbezogene, soziale und verhaltensbezogene Faktoren

Umweltbezogene, soziale und verhaltensbezogene Faktoren beeinflussen die Gesundheit erheblich und müssen in präzisionsmedizinischen Ansätzen neben genetischen Faktoren berücksichtigt werden. Es ist bekannt, dass die Gesundheit eines Menschen nur zu 30% von genetischen Faktoren bestimmt wird. Der übrige Einfluss entfällt auf Verhalten, soziale und umweltbezogene Faktoren sowie die Gesundheitsversorgung. Präzisionsmedizin sollte diese Aspekte mit genetischen Informationen verbinden, um individuelle Strategien des Gesundheitsmanagements zu entwickeln.

Manche Kritiker sehen in der unzureichenden Berücksichtigung von Umwelt und sozialen Faktoren einen Grund dafür, dass Präzisionsmedizin die Krankheits- und Sterberaten auf Bevölkerungsebene bisher nicht deutlich verändert hat. Für eine wirksame ganzheitliche Anwendung müssen genetische Veranlagungen zusammen mit Umwelt- und Sozialfaktoren betrachtet und deren Wechselwirkungen verstanden werden. 

Bei komplexen multifaktoriellen Erkrankungen kann dies schwieriger sein als bei monogenen Krankheiten wie Mukoviszidose. Fortschritte in Omik-Wissenschaften, digitalen Gesundheitstechnologien und Big-Data-Analytik könnten jedoch helfen, die Herausforderungen zu überwinden und individuelle Risikobewertungen zu entwickeln. So könnten maßgeschneiderte Präventions- und Behandlungsstrategien in verschiedenen medizinischen Bereichen wirksam angewandt werden.

Elektronische Gesundheitsakten

Elektronische Gesundheitsakten (ESK) sind digitale Informationssysteme mit Krankengeschichte, Behandlungsplänen und Medikamenten der Patienten. Seit den 1970er-Jahren entwickeln sie sich mit der Computertechnik weiter. Ein besonders bekanntes Beispiel ist e-nabız in der Türkei. Die ersten Anwendungen dienten vor allem Abrechnung und Terminplanung, wurden aber im Laufe der Zeit für medizinische Versorgung und Forschung erweitert. Heute werden solche Systeme von medizinischem Fachpersonal, Krankenhäusern, Versicherern und Patienten breit genutzt und verändern auch Arzt-Patient-Beziehungen und Kommunikation im digitalen Raum.

In der Präzisionsmedizin gewinnen elektronische Gesundheitsakten (ESK) besonders durch die Integration genomischer Daten an Bedeutung. Personalisierte Medizin ist erheblich auf solche Systeme angewiesen, um Genominformationen wirksam zu nutzen. Dies ermöglicht spezifischere, individuellere Versorgung und eröffnet neue Möglichkeiten biomedizinischer Forschung.

Die Systeme stellen Forschende jedoch vor erhebliche Herausforderungen durch Datenrichtigkeit, fehlende Angaben und Verzerrungen, da sie ursprünglich nicht für Forschungszwecke geschaffen wurden. Bei der Integration genomischer Daten müssen zudem ethische und wissenschaftliche Fragen sorgfältig behandelt werden. Eine weitere Herausforderung ist die breite Einsetzbarkeit, insbesondere in Entwicklungsländern ohne stabile Gesundheits- und IT-Infrastruktur.

Digitale Gesundheit

Digitale Gesundheit steigert die Effizienz der Gesundheitsversorgung und macht Medizin individueller. Sie umfasst vielfältige Informations- und Kommunikationstechnologien sowie Hard- und Softwarelösungen wie elektronische Gesundheitsakten, Telemedizin, mobile Gesundheitsanwendungen und tragbare Geräte . Diese Technologien können die Versorgung verbessern und das Bewusstsein Einzelner für ihre Gesundheit stärken. Patienten können auch selbst Gesundheitsdaten sammeln, etwa mit FDA-zugelassenen mobilen Geräten und Anwendungen, und sie mit ihren Ärzten teilen. Dadurch entstehen wertvolle Datenquellen für klinische Entscheidungen und möglicherweise umfangreiche Gesundheitsforschung.

Durch ihre aktive Beteiligung gewinnen Patienten mehr Kontrolle und Verständnis für ihren Gesundheitszustand. Dies kann gesundes Verhalten fördern und helfen, Versorgungspläne wirksamer einzuhalten. Digitale Gesundheit unterstützt die Präzisionsmedizin außerdem durch die Verknüpfung von Umwelt- und Omik-Daten und ermöglicht ganzheitliche, individuelle Versorgung. Als wirksame Partnerschaft zwischen Patienten, Ärzten und Forschenden ist sie somit eine wichtige Dimension der personalisierten Medizin.

Verwandtes Thema: Warum wurde DIGITALE GESUNDHEIT zu einer ENTTÄUSCHUNG und wie lässt sich das ändern?

Big-Data-Analytik und künstliche Intelligenz

Big-Data-Analytik und künstliche Intelligenz (KI, artificial intelligence = AI) sind entscheidende Technologien zur Unterstützung der Präzisionsmedizin. Der Begriff „Big Data“ umfasst große, vielfältige Datensätze aus biomolekularen Tests, klinischen Bewertungen sowie sozialen und umweltbezogenen Faktoren. Ihre Analyse ist für die Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin zentral. Umfang und Vielfalt dieser Daten stellen herkömmliche Software- und Hardwareverfahren zur Analyse und Verwaltung jedoch vor Herausforderungen.

Big-Data-Analytik umfasst die Zusammenführung heterogener Daten, Qualitätskontrolle, Analyse, Modellierung und Interpretation. Bedeutende biotechnologische Fortschritte erzeugten große und komplexe biomedizinische Datensätze. Detaillierte Analysen sind nötig, um daraus verwertbare Informationen zu gewinnen. In Medizin und Gesundheitsversorgung ermöglicht Big-Data-Analytik die Untersuchung umfangreicher Krankheits- und Patientendaten, die Bestimmung von Zusammenhängen und Korrelationen zwischen Datensätzen und die Entwicklung von Vorhersagemodellen. Künstliche Intelligenz und ihre Teilgebiete Deep Learning und maschinelles Lernen ermöglichen Maschinen dagegen, menschenähnliche Denkprozesse nachzubilden. 

KI kann im Gesundheitswesen große, heterogene Datenbestände von Multiomik-Daten bis zu Umweltinformationen und biomedizinischer Literatur rechtzeitig analysieren und verarbeiten. Dadurch besitzt sie das Potenzial, große Datensätze zu erschließen und in nützliche Diagnose- und Behandlungsstrategien umzusetzen. Big Data und KI sind deshalb wichtige Werkzeuge für die Weiterentwicklung der Präzisionsmedizin und andere Neuerungen im Gesundheitswesen.

Die Rolle und Bedeutung der Präzisionsmedizin im Fazit

Große Fortschritte im genetisch begründeten Krankheitsverständnis haben im vergangenen Jahrzehnt die Entwicklung und Anwendung der Präzisionsmedizin beschleunigt. Dadurch können Krankheiten genauer beschrieben und spezifischere Behandlungen entwickelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt wichtige Veränderungen des onkologischen Verständnisses in den vergangenen 10 Jahren, die auch die klinische Praxis beeinflussen.

Was hat sich in der Onkologie in 10 Jahren verändert?

Damit Präzisionsmedizin wirksam funktioniert, müssen Krankheiten in Unterformen eingeteilt und für jede Unterform spezifische Behandlungen gefunden werden. Unterteilung und maßgeschneiderte Therapiestrategien entwickeln sich von der klinischen Phänotypisierung über molekulare Unterteilung hin zu einem umfassenden Ansatz, der Omik- und klinische Daten integriert. 

Damit Präzisionsmedizin ihre Versprechen vollständig erfüllen kann, müssen Informationen verschiedener Ebenen zusammengeführt werden: molekulare, klinische, Labor- und Umweltdaten. Big-Data-Analytik und künstliche Intelligenz werden eine Schlüsselrolle bei dieser Integration und der Gestaltung der Zukunft der Präzisionsmedizin spielen.