انکولوژی دقیق و درمان فردمحور – نگاهی جامع به پزشکی آینده

در این مقاله
رویکردی که آغاز دورهای تازه در پزشکی را نشان میدهد، یعنی پزشکی دقیق، نمونهای عالی از چگونگی دگرگون شدن روشهای درمان با دانش ژنتیکی ماست. پروژه ژنوم انسان با تکمیل خود در 2003 آغازگر این دوره شد و پایههای پزشکی دقیقی را گذاشت که درمانها را شخصیسازی میکند و به دانشمندان امکان میدهد بیماریها را از پنجرهای متفاوت ببینند. بااینحال، در این مسیر درک چگونگی تحول پزشکی و ماهیت، اصول، ابزارها و کاربردهای پزشکی دقیق ضروری است.
پزشکی دقیق: چشماندازی به پزشکی آینده
پزشکی دقیق با در نظر گرفتن تفاوتهای فردی در ساختار ژنتیکی و عوامل محیطی، روشهای درمان اختصاصی فرد را ارائه میکند. برخلاف پزشکی مبتنی بر شواهد و شیوههای پزشکی سنتی، هدف پزشکی دقیق تولید درمانهای فردی با توجه به عوامل ژنتیکی، محیطی و سبک زندگی است. بهویژه تفاوتهای مربوط به استعداد ابتلا به بیماریهای مشخص یا پاسخ به درمانهای مشخص از نظر ژنتیکی، به کانون پژوهشهای علمی این حوزه تبدیل شدهاند.
در سال 2015 در آمریکا، ابتکار پزشکی دقیق (The Precision Medicine Inıtiative) آغاز شد که آگاهی و محبوبیت این حوزه را افزایش داد و اصطلاح «پزشکی دقیق» در جهان با توجه فزاینده روبهرو شد. حتی در موتورهای جستوجو از اصطلاح «پزشکی شخصیسازیشده» پیشی گرفت و به روندی در پزشکی و سلامت تبدیل شد.
اما برای درک پزشکی دقیق باید به تحول مفاهیم پزشکی، از پزشکی سنتی به پزشکی مبتنی بر شواهد و سرانجام پزشکی دقیق، نگاه کنیم. با بررسی اثر هر مفهوم بر علم و عمل پزشکی، میتوان روشنتر دید پزشکی دقیق چه ارائه میکند و در آینده چه ظرفیتی دارد.
برای درک کامل اثرات پزشکی دقیق بر سلامت و شکل دادن آینده خود در این حوزه، شناخت هدفها، دستاوردها و چالشهای بالقوه آن اهمیت اساسی دارد. پزشکی دقیق بر دو هدف اصلی، یعنی طبقهبندی زیرنوعهای مختلف بیماریها و ارائه درمان هدفمند برای هر زیرنوع بیماری ، استوار است و چگونگی دنبال کردن آنها از موضوعات اصلی این مرور است.
پیدایش پزشکی دقیق
اگرچه مفهوم پزشکی دقیق جدید است، پیشینه آن تا دوران بقراط میرسد. پژوهشگر کانادایی دکتر L.Y. Wei در 1979 مفهوم «3P» (پزشکی پیشگیرانه، پزشکی دقیق و پزشکی مردمی) را مطرح کرد.
پزشکی دقیق مبتنی بر ژنوم پس از تکمیل پروژه ژنوم انسان پدید آمد و شناخت پایه ژنتیکی بیماریها، درمانها را به سوی اختصاصی شدن برای فرد هدایت کرد.

- پزشکی طبقهبندیشده (stratified): هدف آن گروهبندی بیماران بر اساس خطر یا پاسخ به درمان و در نتیجه کسب بیشترین سود از درمانهاست. با استفاده از دانش بیماری و تشخیص، میتوان فرایندهای تصمیمگیری بالینی را دقیقتر کرد.
- پزشکی شخصیسازیشده (personalized): این اصطلاح نخستین بار در 1971 استفاده شد و با استفاده از اطلاعات پروفایل ژنتیکی، هدایت تصمیمهای مربوط به پیشگیری از بیماریها، تشخیص آنها و درمانشان آغاز شد. اصطلاح «پزشکی شخصیسازیشده» در افکار عمومی سردرگمی ایجاد کرد و در نظرسنجی 2013 مشخص شد فقط 4% آن را میفهمند.
- پزشکی فردمحور (individualized): Topol پیشنهاد کرد اصطلاح «پزشکی شخصیسازیشده» با «پزشکی فردمحور» جایگزین شود. این اصطلاح پیشتر به معنای تطبیق بیماری فرد با درمانی اختصاصاً آمادهشده استفاده شده بود. واکسنهایی برای بیماران مشخص، مانند Onkofaj و درمانهای مبتنی بر سلول بنیادی، نمونههایی از آن هستند.
- پزشکی P4: پزشکی P4 که Hood در 2004 مطرح کرد، به معنای پزشکی پیشبینیپذیر (predictive)، پیشگیرانه (preventive)، شخصیسازیشده (personalized) و مشارکتی (participatory) است. هدف آن استفاده از شبکه گسترده اطلاعات برای ممکن کردن رویکردهای پزشکی جامع در سلامت عمومی و پایش وضعیت سلامت جامعه است.
پزشکی دقیق بهطور کلی میخواهد رویکردهای درمان و پیشگیری را شخصیتر و مؤثرتر کند. این اصطلاحات و مفاهیم مختلف با تکیه بر دادههای ژنتیکی و زیستی، به فهم و درمان مؤثرتر و فردیتر بیماریها کمک میکنند. این رویکرد از طبقهبندی مؤثر بیماران در زیرگروهها بر پایه زیستی مشترک بیماری حمایت میکند.
برای اجرای پزشکی دقیق دو هدف اصلی وجود دارد:
- طبقهبندی درست بیماریها در زیرنوعهای مختلف
- یافتن درمانهای هدفمند برای این زیرنوعهای مشخص
پیشرفت در علوم گوناگون اُمیکس, پروندههای الکترونیک سلامت و کلانداده و تحلیل آنها، این دو هدف را دستیافتنیتر کرده است.
اصطلاح «اُمیک» به تحلیلهای گسترده و کلنگر سامانههای زیستی اشاره دارد. در علوم زیستی و زیستپزشکی، این اصطلاح معمولاً برای حوزههای مشخصی مانند ژنتیک، ترنسکریپتومیکس، پروتئومیکس و متابولومیکس استفاده میشود. این اصطلاحات بهترتیب به تحلیل کلنگر و سامانهای ژنها، مولکولهای RNA، پروتئینها و متابولیتها اشاره دارند. تحلیلهای اُمیکس معمولاً با فناوریهای پربازده و تحلیل کلانداده برای درک بهتر سامانههای زیستی و بیماریها انجام میشوند.
مفاهیم درستی و دقت در پزشکی دقیق

پزشکی دقیق شامل مفاهیم «درستی» و «دقت» است؛
- درستی میزان انطباق یک اندازهگیری با مقدار استاندارد یا درست را نشان میدهد،
- دقت نزدیکی اندازهگیریهای تکرارشده به یکدیگر را بیان میکند.
در عمل پزشکی دقیق، بازنمایی درست ژنومها (درستی) و تکرارپذیری آزمایشهای ژنتیکی (دقت) اهمیت اساسی دارد، زیرا آزمایش ژنتیکی ناقص یا نادرست ممکن است پیامدهای جدی برای افراد و خانوادهها داشته باشد.
تقسیم بیماریها به زیرگروهها
هدف پزشکی دقیق، طبقهبندی یک بیماری مشخص در زیرگروههای متمایز بر پایه ویژگیهای اختصاصی بیمار است تا تصمیم درمانی بر اساس زیرگروهی مشخص هدایت شود. این مفهوم پژوهشهای گسترده درباره زیرنوعبندی سرطان، اوتیسم، آسم، بیماریهای خودایمنی و قلبیعروقی را ممکن کرده است. از دیدگاه علمی و پزشکی، زیرنوعبندی میتواند تصمیمهای درمانی و هزینههای مورد انتظار را آگاهانهتر مدیریت کند و همزمان به طراحی آزمایش ژنتیکی و پژوهش علمی برای درک علتهای بیماری راهنمایی دهد. وقتی این زیرنوعها مستقیماً با سازوکار بیماری مرتبط باشند، به آنها «اندوتیپ» و وقتی نماینده بیماران مشابه برای اهداف درمان باشند، «وروتیپ» گفته میشود.

زیرنوعبندی بیماری در گذشته فرایندی بود که پزشکان با مشاهده نشانهها و پاسخ درمانی بیماران مختلف و سپس پژوهش برای تأیید این مشاهدات انجام میدادند. در 20 سال اخیر، کاهش هزینه فناوریهای نوین و پربازدهِ زیستفناوری و دادههای «اُمیکس» (ژنومیک، پروتئومیک و مانند آن)، دانشمندان را به رویکردهای محاسباتی زیرنوعبندی هدایت کرده است. این رویکردها شامل روشهایی مانند زیرنوعبندی مولکولی با نشانگرهای زیستی و دادههای اُمیکس، و زیرنوعبندی بالینی مبتنی بر پرونده الکترونیک سلامت و فنوتیپسازی عمیق هستند و عوامل محیطی، اجتماعی و رفتاری را نیز در نظر میگیرند. این رویکرد تلفیقی، ارزیابی جامعتر بیماران و تعیین راهبردهای درمانی اختصاصیتر را ممکن میکند.

زیرنوعبندی مولکولی: اُمیکس (Omics)
بیماریهای چندعاملی و تهدیدکننده حیات، بهویژه سرطان، بیماریهای قلبیعروقی و دیابت، با ساختار پیچیده و ناهمگون خود از حوزههای کاربرد پزشکی دقیقاند. روشهای سنتی شناسایی نشانگر زیستی برای زیرنوعبندی مولکولی این بیماریها کافی نیستند؛ بنابراین فناوریهای «Omics» (اُمیکس) این خلأ را پر میکنند. این فناوریها که با پروژه ژنوم انسان آغاز شدند، تحلیلهای زیستی پربازده و دقیق ارائه میکنند و به زیرشاخههایی مانند ژنومیک، اپیژنومیک، ترنسکریپتومیک، پروتئومیک، متابولومیک، میکروبیومیک و متاژنومیک تقسیم میشوند. فناوری توالییابی نسل جدید (NGS) بهدلیل توان تولید دادههای مولکولی گسترده و دقیق در زیرشاخههای اُمیکس برجسته است. این فناوری با امکان پروفایلسازی مولکولی جامع افراد، به درک دقیقتر زیرنوعهای بیماری و تولید راهبردهای درمان اختصاصیتر برای آنها کمک میکند.

ژنومیک
ژنومیک بهعنوان زیرشاخهای از «omics»، مطالعه کل ژنومها را محور قرار میدهد و برخلاف ژنتیک، بهجای ژنهای منفرد همه ژنوم را بررسی میکند. رویکردهای ژنومیک مورد استفاده برای بررسی واریانتهای ژنتیکی بیماریهای مندلی (تکژنی) و پیچیده شامل مطالعات ارتباط سراسر ژنوم (GWASs)، توالییابی کل ژنوم (WGS) و توالییابی کل اگزوم (WES) هستند.
- GWASs برای درک ارتباط میان واریانتهای ژنتیکی (تغییرات و جهشها) و بیماریهای پیچیده استفاده میشود.
- WGS و WES در توالییابی بخشهای مختلف ژن به کار میروند.
این فناوریها، بهویژه با اتکا به توالییابی نسل جدید (NGS)، توان تولید دادههای گسترده دارند. WGS و WES هر یک مزایا و محدودیتهای متفاوتی دارند: WES سریعتر است و پوشش عمیقتری فراهم میکند، WGS اطلاعات گستردهتری میدهد و اطلاعات نواحی تنظیمی را در بر دارد. همچنین توالییابی ژنومی تکسلولی (SGS) با تحلیل ژنوم سلولهای منفرد، امکان بررسی دقیق تفاوتهای ژنومی میان سلولهای توموری و غیرتوموری را فراهم میکند.
اپیژنومیک
اپیژنومیک بر تغییر بیان ژن تمرکز دارد که بدون تغییر در ساختار ژنتیکی رخ میدهد. پژوهشهای این حوزه اساساً بررسی میکنند تغییرات اپیژنتیکی مانند متیلاسیون DNA، استیلاسیون هیستون و میکروRNA (miRNA) چگونه و چرا رخ میدهند و چه اثری بر جاندار دارند. تغییرات شیمیایی DNA و هیستونها رونویسی ژن را تنظیم میکنند و miRNAها بیان ژن را مدیریت و تنظیم میکنند.
تغییرات اپیژنتیکی تحت هدایت عوامل ژنتیکی و محیطیاند و گاهی ارثی هستند و در وضعیتهای بیماری، بهویژه سرطان، بیماری قلبیعروقی و سندرم متابولیک، نقش مهمی دارند.
مطالعات اپیژنومیک بر روشهایی تمرکز دارند که برای درک این تغییرات اپیژنتیکی، شناسایی نشانگرهای اپیژنتیکی و تولید راهبردهای درمان هدفمند اپیژنتیکی استفاده میشوند.
درحالیکه پردازش DNA با بیسولفات نخستین گام ارزیابی متیلاسیون DNA است، رسوبدهی ایمنی کروماتین (ChIP) و توالییابی پس از آن (ChIP-seq) ابزاری برای بررسی گسترده تغییرات هیستون هستند. روشهای ارزیابی بیان miRNA شامل میکروآرایهها، qRT-PCR و RNA-seq کوچکاند.
اپیژنومیک نهتنها به درک بیماری کمک میکند، بلکه میتواند راهبردهای بالقوهای برای تشخیص، پیشآگهی و درمان آن ایجاد کند.
ترنسکریپتومیک
ترنسکریپتومیک شاخهای علمی است که همه رونوشتهای RNA را در یک سلول یا وضعیت مشخص بررسی میکند. در این حوزه که اوایل دهه 1990 ایجاد شد، در سالهای نخست برای تحلیل بیان ژن میکروآرایهها بهطور گسترده استفاده میشدند؛ اما امروزه با پیشرفت فناوری NGS (توالییابی نسل جدید) و کاهش هزینه، RNA-seq به روش ترجیحی تحلیل ترنسکریپتوم تبدیل شده است.
ترنسکریپتومیک به درک زیستشناسی جاندار، تفاوتهای بیان ژن و کارکردهای نامشخص ژن کمک میکند و در نتیجه نقشی مهم در فهم بهتر بیماریهای انسان دارد. این روش در یک نقطه زمانی «تصویری لحظهای» از ترنسکریپتوم ارائه میکند و به همین دلیل اندازهگیریها در زمانها و شرایط مختلف تفاوت دارند. ترنسکریپتومیک فضایی میتواند بیان ژن را در فضا مکانیابی کند و به درک تفاوت بیان میان سلولها و علیت بیماری کمک کند.
پروتئومیک
پروتئومیک علم بررسی ترکیب، عملکرد، تعامل و ساختار پروتئینهاست. پروتئومها بهعنوان بازتاب بیان ژن و تغییرات پس از ترجمه، مولکولهای اصلی انجامدهنده کارکرد سلولاند. پروتئومیک معمولاً با روشهای پربازده مبتنی بر MS (طیفسنجی جرمی) انجام میشود.
پروتئومیک سه نوع اصلی دارد:
- پروتئومیک بیانی: برای شناسایی تفاوتهای بیان پروتئین است.
- پروتئومیک ساختاری: ساختار سهبعدی پروتئینها را آشکار میکند.
- پروتئومیک عملکردی: کارکرد و تعامل پروتئینها را آشکار میکند.
پروتئومیک رشتهای است که در آن سطح بیان ژن فقط تا حدی سطح پروتئین را نشان میدهد و تغییرات پس از ترجمه، مانند فسفریلاسیون و یوبیکویتیناسیون، ممکن است عملکرد پروتئین را بهطور چشمگیری تغییر دهند. این ویژگی برای فهم ژنها و بهویژه کشف پروتئینها و مسیرهای پیامرسانی مرتبط با بیماری اهمیت اساسی دارد.
متابولومیک
متابولومیک به بررسی گسترده متابولیتها، یعنی مولکولهای کوچک درون سلولها، بافتها و جانداران، میپردازد. این حوزه مجموعه متابولیتها موسوم به متابولوم و تعامل آنها در یک سامانه زیستی را در بر میگیرد.
مطالعات متابولومیک با استفاده از بسترهای تحلیلی مانند کروماتوگرافی مایع با کارایی فوقبالا (UPLC)، تشدید مغناطیسی هستهای (NMR) و طیفسنجی جرمی (MS)، انواع متابولیتهای سامانههای زیستی، مانند اسیدهای آمینه، چربیها و کربوهیدراتها را کمّیسازی میکنند.
متابولومیک میتواند ناهنجاریهای متابولیک مرتبط با بسیاری از بیماریهای انسان، بهویژه بیماری قلبیعروقی، دیابت و سرطان را بررسی کند. همچنین با پیشرفت فناوریهای تحلیلی این حوزه، به ابزاری نیرومند برای روشن کردن سازوکارهای پاتولوژیک، یافتن اهداف دارویی جدید، تفسیر تداخل داروها، پیشبینی پاسخ دارویی، شناسایی نشانگرهای تشخیصی (تشخیص زودهنگام) و بهینه کردن رویکردهای درمانی شخصیسازیشده تبدیل شده است.
سطح و نسبت متابولیتها معمولاً شاخصهای قابلاعتماد عملکرد متابولیکاند و ناهنجاریها اغلب وضعیت بیماری را نشان میدهند. متابولومیک با اندازهگیری کمّی سطح متابولیتها میتواند نواحی ژنتیکی تنظیمکننده متابولیسم مولکولهای کوچک را در بافتها و مایعات بدن شناسایی کند.
میکروبیومیک و متاژنومیک
میکروبیوم اصطلاحی است که همه میکروارگانیسمهای ساکن بدن انسان، یعنی باکتریها، ویروسها و قارچها را در بر میگیرد. میکروبیومیک علم بررسی ساختار، کارکرد و پویایی این میکروارگانیسمها و مولکولهای مرتبط است. بخشهای مختلف بدن (روده، پوست و سطوح مخاطی) با میکروارگانیسمها کلونیزه میشوند و این اجتماع میکروارگانیسمی، میکروبیوتا نام دارد. متاژنومیک تحلیل ژنتیکی گسترده ژنهای میکروبی را در بر دارد که امکان درک ظرفیت ژنتیکی وسیع این میکروارگانیسمها را فراهم میکند.
تحلیل میکروبیوم انسان، متاژنومیک و دیگر تحلیلهای «omics» را شامل میشود. میکروبیوم بر اجزای متعدد بدن و نیز ایجاد بیماری و سلامت عمومی اثر مهمی دارد. بهویژه از راه تعامل با محور روده–مغز و دستگاه ایمنی بر سلامت انسان اثر میگذارد و ممکن است در متابولیسم دارو نیز نقش مهمی داشته باشد. درک عملکرد میکروبیوم میتواند به فهم بهتر سازوکارهای بیماری و گزینههای درمان کمک کند.
زیرنوعهای غنیشده بالینی و فنوتیپسازی عمیق
فنوتیپ به ویژگیهای زیستی قابلمشاهده فرد اشاره دارد، درحالیکه فنوتیپسازی به تحلیل و تعریف این ویژگیها میپردازد. فنوتیپسازی عمیق تحلیلی دقیق و جامع از این ویژگیها ارائه میکند.
پزشکی دقیق میخواهد بیماران را بر اساس ویژگیهایی مانند فنوتیپ و ژنوتیپ به زیرگروهها تقسیم کند. ادغام دادههای فنوتیپی و ژنوتیپی برای شناسایی این زیرگروهها و تولید راهبردهای درمان حیاتی است.
منابع داده مانند پروندههای الکترونیک سلامت و الگوریتمها برای تقسیم افراد به زیرنوعها بر اساس ویژگیهای فنوتیپی استفاده میشوند. زیرنوعهای مختلف ممکن است از نظر سیر بیماری، پاسخ درمانی و عوارض تفاوت داشته باشند.
ناکافی و پراکنده بودن تعریفهای فنوتیپی، بهویژه در بیماریهای نادر و مجموعهدادههای ناقص، میتواند تحلیل را دشوار کند. با رویکردهای پزشکی دقیق میتوان درمانهای اختصاصی زیرنوع بیماری، رویکردهای فارماکواُمیکس و رویکردهای پزشکی دقیق عملکردی ایجاد کرد.
بهویژه تولید درمانهایی که زیرنوعهای مولکولی شناساییشده را هدف بگیرند، فارماکواُمیکس و پزشکی دقیق عملکردی، نقش مهمی در اجرای پزشکی دقیق دارند.
توسعه و کاربرد درمانهای هدفمند
درمانهای هدفمند داروهایی درمانی را در بر میگیرند که بر مولکولها یا سلولهای بیماریزای مشخص تمرکز دارند و در نتیجه فقط فرایندهای سلولی ایجادکننده بیماری را هدف میگیرند و خطر آسیب سلولهای طبیعی کمتر میشود. این مفهوم را Paul Ehrlich با ایده «گلولههای جادویی» (magic bullets) آغاز کرد؛ رویکردی که میخواهد دارو اختصاصاً بیماری را هدف بگیرد و درمان دقیقتر و شخصیتری فراهم کند. با پیشرفت پروژه ژنوم انسان و فناوریهای اُمیکس، سازوکارهای پیشرفت بیماری دقیقتر شناخته میشوند و طراحی داروهای هدفمند تازه ممکن میشود. درمان هدفمند، بهویژه در انکولوژی، حوزهای نیرومند برای تولید دارو علیه انواع مشخص سرطان است. همچنین برای بیماریهای قلبیعروقی، خودایمنی و فیبروز کیستیک به کار رفته است.

راهبردها و پیشرفتهای درمان مولکولی هدفمند در سرطان
هدف رویکردهای هدفمند درمان سرطان، هدفگیری اختصاصی سازوکارهای مولکولی و زیستی مشخص سلولهای سرطانی و تومورهاست. تا پایان دهه 1990، داروهای درمان سرطان عموماً تقسیم سلولی را هدف میگرفتند و همزمان به سلولهای طبیعی نیز آسیب میرساندند. در دهه 1980، دانشمندان بر فاکتورهای رشد اختصاصی سلولهای سرطانی و محصولات انکوژنها تمرکز کردند و با این دانش، داروهای مسدودکننده پیامهای اختصاصی سرطان مانند تراستوزوماب (Herceptin)، جفیتینیب (Iressa)، ایماتینیب (Gleevec) و ستوکسیماب (Erbitux) را تولید کردند.
همچنین مهارکنندههای رگزایی مانع تشکیل عروق خونی جدید و در نتیجه رشد تومور میشوند. نخستین داروی این نوع، بواسیزوماب (Avastin، Altuzan) در سال 2004 تأیید شد و تولید داروهای تازه در این حوزه ادامه دارد.
اخیراً سازوکارها و محرکهای مولکولی ایجاد سرطان در مرکز توسعه دارو قرار گرفتهاند و دو راهبرد اصلی، یعنی آنتیبادیها و مولکولهای کوچک را در بر دارند.
آنتیبادیها
درمانهای مبتنی بر آنتیبادی نقش مهمی در درمان سرطان دارند و آنتیبادیهای مونوکلونال (mAb) از نخستین پیشرفتهای این حوزهاند. mAbها معمولاً اختصاصیت بالایی دارند، اما روش تجویز آنها غالباً به تزریق داخلوریدی یا زیرپوستی محدود است، زیرا هدفهایشان بیشتر ویژه سطح سلول است و ساختار مولکولی بزرگی دارند. چون نخستین نسل mAb منشأ موشی داشت، مصرف آن در انسان محدودیتها و مشکلاتی ایجاد کرد؛ اما با توسعههای بعدی، مانند mAbهای کایمریک و انسانیشده، این مشکلات برطرف شدند.
mAbهای انسانیشده درحالیکه همه یا بخشی از نواحی متغیر موشی را نگه میدارند، دامنه Fc موش را با دامنه Fc انسان جایگزین میکنند که پاسخ ایمنی بدن انسان را کاهش میدهد. ایزوتیپ IgG1 انسانی بهدلیل میانجیگری عملکردهای مبتنی بر دامنه Fc، بهویژه سمیت سلولی وابسته به آنتیبادی (ADCC)، اهمیت دارد و بهطور گسترده استفاده میشود.
نخستین دو mAb تأییدشده توسط FDA، یعنی ریتوکسیماب و تراستوزوماب، بهترتیب در 1997 و 1998 وارد بازار شدند و طی 25 سال، بیش از 100 مورد mAb تأیید شدند.
درمانهای آنتیبادی به سه دسته متفاوت تقسیم میشوند:
- آنتیبادیهای برهنه: اساساً ویژگیهای طبیعی IgG (ایمونوگلوبولین G) را دارند؛ مانند تراستوزوماب.
- آنتیبادیهای تولیدشده با روشهای مهندسی ژنتیک: سلولهای T سیتوتوکسیک (کشنده سلول) را هدف میگیرند و توان مقابله آنها با بیماری را تقویت میکنند. نمونهها شامل مهارکنندههای نقاط وارسی ایمنی و درمان سلول CAR T و موارد بهکاررفته در چنین درمانهای سلولی هستند.
- کونژوگههای آنتیبادی–دارو: بارهای سیتوتوکسیک، یعنی مولکولهای شیمیدرمانی را حمل و به سلول هدف میرسانند و به این ترتیب سلولهای بیمار را از بین میبرند؛ برای مثال، تراستوزوماب دروکستکان.

توضیح شکل: درمانهای سرطان مبتنی بر آنتیبادی بر اساس سازوکارهای متفاوت به سه دسته تقسیم میشوند:
- آنتیبادیهای برهنه مبتنی بر ویژگیهای طبیعی IgG، شامل ADCC، ADCP، CDC و مهار پیامرسانی سلولیاند
- آنتیبادیهای مهندسیشده فعالکننده سلول T سیتوتوکسیک، شامل مهارکنندههای نقاط وارسی ایمنی (ICIs)، آنتیبادیهای دوویژه فعالکننده سلول T (T-biAb) و سلولهای T با گیرنده آنتیژن کایمریک (CAR-Ts) با استفاده از قطعه متغیر تکزنجیرهای (scFv) هستند
- کونژوگههای آنتیبادیِ انتقالدهنده بار سیتوتوکسیک، کونژوگههای آنتیبادی–دارو (ADCs)، آنتیبادی–رادیونوکلئید (ARCs) و ایمونوسیتوکینها را شامل میشوند
مهارکنندههای مولکول کوچک
مهارکنندههای مولکول کوچک در درمان سرطان، بهویژه موارد پیشرفته مقاوم به شیمیدرمانی کلاسیک، جایگاه مهمی دارند.
FDA در این زمینه، 43 مهارکننده مولکول کوچک متفاوت را برای استفاده در انکولوژی تأیید کرده است.
این مهارکنندهها عموماً به دو دسته تقسیم میشوند:
- مهارکنندههای انتخابی مولکول کوچک
- مهارکنندههای چندکینازی
مهارکنندههای انتخابی با اهداف کمتری تعامل میکنند و معمولاً جزء مشخصی از پیامرسانی سلولی را مهار میکنند؛ درحالیکه مهارکنندههای چندکینازی طیف گستردهتری از کینازها را هدف میگیرند و اختصاصیت کمتری دارند. مهارکنندههای انتخابی بر اساس وجود نشانگرهای زیستی مشخص برای بیماران انتخاب میشوند، اما استفاده از مهارکنندههای چندکینازی معمولاً بر تشخیص بافتشناختی استوار است و به انتخاب فردی اضافه بیمار نیاز ندارد.
مهارکنندههای مولکول کوچک راهبردهایی مؤثر برای مبارزه با سرطان و افزایش بقای طولانیمدت ارائه میکنند، ممکن است عوارض را کاهش دهند و بهعنوان درمان خط اول جایگزین شیمیدرمانی سیتوتوکسیک شوند. این نشان میدهد راهبردهای هدفمند با حمایت از درمان شخصیسازیشده و دقیق، ظرفیت پیامد مطلوبتر و حداقل عوارض را برای بیماران دارند.
رویکردهای فارماکواُمیکس و درک تفاوتهای فردی پاسخ به دارو
فارماکواُمیکس حوزه پژوهشی بررسی تفاوتهای فردی پاسخ دارویی و سازوکارهای مولکولی زیربنایی آنها با استفاده از علوم اُمیکس است. این حوزه چارچوبی کلی برای درک و هدایت پاسخ دارویی فراهم میکند و شاخههای آن پاسخها و سازوکارها را در سطوح مولکولی مختلف بررسی میکنند.
فارماکوژنومیک نخستین و پیشرفتهترین شاخه فارماکواُمیکس است و درک پاسخ دارویی در سطح ژنتیکی را ممکن میکند. دیگر شاخهها، از جمله فارماکوترنسکریپتومیک، فارماکواپیژنتیک، فارماکوپروتئومیک، فارماکومتابولومیک و فارماکومیکروبیومیک، با بررسی اثر بیان ژن، تغییرات اپیژنتیکی، سطح پروتئین، پروفایل متابولیت و میکروبیوم بر پاسخ دارویی، دامنه این علم را گسترش میدهند. این رویکرد جامع به فهم عمیق تفاوت پاسخ دارویی میان افراد و ایجاد راهبردهای درمان شخصی کمک میکند.
فارماکوژنومیک
فارماکوژنومیک ارتباط واریانتهای ژنتیکی و پاسخ دارویی را در زمینه گسترده ژنومی بررسی میکند، اما فارماکوژنتیک این ارتباط را در چارچوب محدودتری میبیند. هدف هر دو رویکرد، ایجاد راهبرد دارودرمانی شخصی با در نظر گرفتن ساختار ژنتیکی فرد است.
فارماکوژنتیک که ابتدا فقط بر تغییرات تکژنی تمرکز داشت، با پیشرفت علم و فناوری به فارماکوژنومیک، حوزه پژوهش همه ژنوم، تبدیل شد. این دیدگاه گسترده، بررسی اثرات ژنتیکی بر سازوکارهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک و تفاوت آنها میان جمعیتها، و ادغام این اطلاعات در روندهای بالینی و تولید دارو را ممکن میکند.
دو نمونه مهم، پاسخهای مرتبط با تنوع ژنتیکی به ایزونیازید و سوکسینیلکولین، و رویکرد ژنتیکی در درمان وارفارین هستند که اهمیت کاربرد فارماکوژنومیک و الگوی چندژنی را نشان میدهند.
رویکرد فارماکوژنومیک با امکان فردیتر و مؤثرتر کردن دارودرمانی آینده، راه را برای پزشکی شخصیسازیشده باز میکند.
فارماکوترنسکریپتومیک
فارماکوترنسکریپتومیک تنوع ترنسکریپتوم را برای شخصیسازی دارودرمانی و دوز بررسی میکند. این شاخه علمی نوظهور برای ارزیابی اثربخشی دارو و کشف هدف سودمند است.
یک پژوهش در این زمینه شامل پروفایلسازی فارماکوترنسکریپتومیک سلولهای سرطان پستان سهگانه منفی مقاوم به درمان بود که با لاپاتینیب، داروی ضدسرطان تأییدشده، و بربرین، یک فرآورده پزشکی سنتی، درمان شده بودند؛ همچنین شبکههای ژنی تنظیمکننده فروپتوز بررسی شدند. این پروفایلسازی با بررسی دقیق فعالیت ژنها تحت دارودرمانی، میخواهد به فهم بهتر اثر این مواد بر سلولها و فرایند فروپتوز کمک کند.
فارماکواپیژنتیک
فارماکواپیژنتیک حوزه بررسی تفاوت فردی پاسخ به دارو است که بهویژه بر تغییرات اپیژنتیکی و نحوه اثر آنها بر پاسخ دارویی تمرکز دارد.
پژوهشها نشان میدهند تغییرات اپیژنتیکی با دارودرمانی مرتبطاند و میتوانند اثر دارو را تعدیل کنند. برخی درمانهای اپیژنتیکی شامل تعدیل ژناند و ممکن است بر پاسخ تغییرات ژنی مشخص به داروهای معین اثر بگذارند.
فارماکوپروتئومیک
فارماکوپروتئومیک، شاخهای از پروتئومیک، تغییرات سطح پروتئین و ارتباط آنها با پاسخ دارویی را بررسی میکند. علاوه بر دادههای ژنتیکی و ترنسکریپتومیک، تفاوتهای فردی و نحوه تعامل آنها با دارو را دقیقتر در نظر میگیرد.
پژوهشهای تازه برای شناسایی اهداف مولکولی بالقوه این حوزه و نحوه اثر داروها بر اندامهایی مانند کلیه انجام میشوند.
فارماکومتابولومیک
فارماکومتابولومیک علم بررسی ارتباط داروشناسی و فنوتیپهای متابولیک است. این حوزه با رویکردهای متابولومیک، میخواهد حرکت دارو در بدن (فارماکوکینتیک) و اثراتش (فارماکودینامیک) را بفهمد، نشانگرهای پاسخ دارویی بیابد و اهداف تازهای برای پژوهش دارو مشخص کند.
فارماکومتابولومیک، بهویژه با تمرکز بر تعامل و متابولیسم داروهای معین، برای ایجاد راهبردها و اهداف تازه درمان بیماریهای مشخص استفاده میشود. نمونهها شامل پژوهشهایی برای شناسایی اهداف مولکولی جدید درمان سرطان پروستات و لوسمی میلوئید حاد، و مطالعات پاسخ افراد مبتلا به آسم به کورتیکواستروئید استنشاقی هستند.
همچنین فارماکومتابولومیک در سطح سلول با هدایت طیفسنجی Raman، روش تازهای برای بررسی متابولیتها در سطح تکسلول است.
پزشکی دقیق عملکردی
پزشکی دقیق عملکردی (FHT) شاخهای دقیق و اختصاصی فرد است که بر بررسی مستقیم پاسخ دارویی بافتهای گرفتهشده از افراد مبتلا تمرکز دارد. هدف FHT رفع برخی چالشها و کاستیهای پزشکی دقیق مبتنی بر اُمیکس است.
چون اطلاعات ژنوم بهتنهایی نمیتوانند پاسخ بیمار به درمان را کاملاً پیشبینی کنند، FHT میخواهد این خلأ را پر کند.
با تولید دادههای پویا و عملکردی، میتوان عوامل مختلف مؤثر بر پاسخ فرد به درمان، مانند ریزمحیط تومور، بیان ژن و تغییرات پروتئین را در چارچوبی گستردهتر بررسی و درک کرد.
FHT همچنین همراه با فناوریهای تازه و سریعالرشد و افزایش تعداد داروهای سرطان، با مدلهای مشتق از بیمار امکان بررسی جامعتر ناهمگونی سرطانها و پاسخ درمانی را فراهم میکند. تولید و اعتبارسنجی مدل در این حوزه بر کاربردهای کوتاهمدت و بلندمدت تمرکز دارد و شامل مدلهای پیشبالینی مانند زنوگرافت مشتق از بیمار، ارگانوئید و تراشه میکروسیالی است.
ظرفیت FHT ممکن است با عملکردیتر و مؤثرتر کردن رویکرد پزشکی، نقشی مهم در ایجاد راهبردهای درمان شخصی برای بیماران داشته باشد.
مدلهای زنوگرافت مشتق از بیمار (PDX)
مدلهای PDX با استفاده مستقیم از تومور انسانی در موش، نقش اساسی در پژوهش سرطان دارند؛ محیط طبیعی سلول تومور را دقیقتر تقلید میکنند و پلی میان پژوهش بالینی و آزمایشگاهی میسازند. همچنین همبستگی بالایی میان پاسخ بالینی و دارویی نشان میدهند که آنها را برای پیشبینی پاسخ دارویی و ارائه درمان مؤثرتر ارزشمند میکند.
مدلهای ارگانوئید مشتق از بیمار (PDO)
مدلهای PDO (patient derived organoids) با رشد سلولهای توموری بیمار در کشتهای 3D آزمایشگاهی، پاسخ دارویی و درمانهای تازه را ارزیابی میکنند. اگرچه نخست در سرطان پانکراس استفاده شدند، اکنون در پژوهش و آزمون درمان طیف گستردهای از سرطانها به کار میروند. حفظ فنوتیپ و ژنوتیپ، این مدل را برای کشف دارو و راهبرد درمان بسیار سودمند میکند.

توضیح شکل: آزمایش فردمحور پاسخ تومور برای ارگانوئیدهای مشتق از بیمار (PDO).
بافت از تومور بیمار با نمونهبرداری تشخیصی گرفته و سپس بهصورت آنزیمی و مکانیکی به سوسپانسیون تکسلولی تجزیه میشود. بعد در قطره عصاره غشای پایه قرار میگیرد و در محیط کشت ویژه برای تشکیل ارگانوئید رشد میکند. پس از تأیید بافتشناسی تومور، ارگانوئیدها در زیستبانک زنده قرار میگیرند و برای غربالگری دارو استفاده میشوند. برای تعریف پاسخ غربالگری دارویی PDO میتوان پیامدهای مختلفی، از جمله اندازه ارگانوئید، زندهمانی و اندازهگیری سیتوکین همکشت، ثبت کرد. داروهای مؤثر شناساییشده سپس برای درمان بیمار استفاده میشوند.
تراشههای میکروسیالی
فناوری تراشه میکروسیالی با میکروسیالات و مهندسی بافت، مدلهای مینیاتوری اندام و بافت انسان را میسازد و دادههای مهمی درباره تداخل و سمیت دارو فراهم میکند. این زیستتراشهها با توان مدلسازی ریزمحیط تومور و تعامل آن با سلول ایمنی جلب توجه میکنند و امکان بررسی عمیق پاسخ و سمیت دارو و رفتار سلول را میدهند. این مدلها با مزیتهای پژوهش برونتنی (in vitro) و درونتنی (in vivo)، تحلیل جامعی فراهم میکنند.
دیگر جنبههای پزشکی دقیق
عوامل محیطی، اجتماعی و رفتاری
عوامل محیطی، اجتماعی و رفتاری اثر مشخصی بر سلامت فرد دارند و رویکردهای پزشکی دقیق باید آنها را همراه عوامل ژنتیکی در نظر بگیرند. در سلامت فرد، فقط 30% نقش مربوط به عوامل ژنتیکی است و باقی را عوامل رفتاری، اجتماعی، محیطی و خدمات سلامت تحتتأثیر قرار میدهند. پزشکی دقیق باید همراه اطلاعات ژنتیکی این عوامل را ادغام کند و راهبردهای اختصاصی مدیریت سلامت فرد ایجاد کند.
طبق برخی نقدها، یکی از علتهای نبود اثر مشخص پزشکی دقیق بر ابتلا و مرگومیر در سطح جمعیت، تمرکز ناکافی بر عوامل محیطی و اجتماعی است. برای کاربرد مؤثر و کلنگر پزشکی دقیق، باید استعداد ژنتیکی همراه عوامل محیطی و اجتماعی در نظر گرفته و تعامل این پارامترها فهمیده شود.
این کار، بهویژه در بیماریهای پیچیده و چندعاملی، ممکن است نسبت به بیماریهای تکژنی مانند فیبروز کیستیک چالشبرانگیزتر باشد؛ اما امید میرود پیشرفت علوم اُمیکس، فناوری سلامت دیجیتال و تحلیل کلانداده به غلبه بر چالشها و ایجاد ارزیابی خطر شخصی کمک کند. این رویکرد میتواند در ایجاد راهبرد پیشگیرانه و درمانی اختصاصی فرد نقش مهمی داشته باشد و کاربردهای مؤثری در حوزههای مختلف پزشکی ایجاد کند.
پروندههای الکترونیک سلامت
پروندههای الکترونیک سلامت (ESK) سامانههای دیجیتال حاوی سابقه پزشکی، برنامه درمان و داروهای بیماراناند که از دهه 1970 با پیشرفت فناوری رایانه تحول یافتهاند (e-nabız، شناختهشدهترین نمونه آن در ترکیه است). کاربردهای نخستین ESK بر صورتحساب و برنامهریزی متمرکز بودند و با گذشت زمان برای مراقبت پزشکی و پژوهش توسعه یافتند. امروزه این سامانهها میان کارکنان سلامت، بیمارستانها، بیمهها و بیماران گستردهاند و روابط و ارتباط بیمار و پزشک را در فضای دیجیتال نیز دگرگون میکنند.
در پزشکی دقیق، اهمیت ESK بهویژه با ادغام داده ژنومی بیشتر میشود. پزشکی شخصی برای استفاده مؤثر از اطلاعات ژنومی تا حد زیادی به سامانههای ESK وابسته است. این امر مراقبت اختصاصیتر و شخصیتر برای بیماران و فرصتهای تازه برای پژوهش زیستپزشکی فراهم میکند.
اما در استفاده از ESK، موضوعاتی مانند درستی داده، داده ناقص و سوگیری چالشهای مهم پژوهشگراناند، زیرا این سامانهها در اصل برای پژوهش ساخته نشدهاند. همچنین هنگام ادغام داده ژنومی با ESK، مسائل اخلاقی و علمی باید با دقت بررسی شوند. کاربرد گسترده ESK، بهویژه در کشورهای در حال توسعه بدون زیرساخت نیرومند سلامت و فناوری اطلاعات، چالش دیگری است.
سلامت دیجیتال
سلامت دیجیتال حوزهای برای افزایش کارایی خدمات سلامت و شخصیتر کردن پزشکی است که طیف گسترده فناوری اطلاعات و ارتباطات، و راهکارهای سختافزاری و نرمافزاری مانند ESK، پزشکی از راه دور، برنامههای سلامت همراه و دستگاههای پوشیدنی را در بر دارد. این فناوریها هم میتوانند ارائه خدمات را بهتر کنند و هم آگاهی فرد از وضعیت سلامت را افزایش دهند. سلامت دیجیتال همچنین به بیماران امکان میدهد داده سلامت خود را، مثلاً با دستگاهها و برنامههای همراه مورد تأیید FDA، جمع کنند و با پزشک به اشتراک بگذارند. این میتواند منبع ارزشمند داده برای تصمیم بالینی و بالقوه پژوهش گسترده سلامت ایجاد کند.
مشارکت فعال بیماران در این فرایند، کنترل و درک بیشتر سلامت خود را ممکن میکند و میتواند رفتار سالم را تشویق و پیگیری مؤثرتر برنامه مراقبت را تسهیل کند. سلامت دیجیتال با امکان ادغام داده محیطی و اُمیکس، از پیشرفت پزشکی دقیق و مراقبت کلنگر و شخصی حمایت میکند. به این ترتیب با شراکت مؤثر بیمار، پزشک و پژوهشگر، بُعد مهمی از پزشکی اختصاصی فرد است.
موضوع مرتبط: چرا سلامت دیجیتال ناامیدکننده شد و چگونه میتوان آن را اصلاح کرد؟
تحلیل کلانداده و هوش مصنوعی
تحلیل کلانداده و هوش مصنوعی (YZ، artificial intelligence= AI) فناوریهای اساسی پشتیبان پزشکی دقیقاند. مفهوم «کلانداده» مجموعهدادههای گسترده و متنوع آزمونهای زیستمولکولی، ارزیابی بالینی و عوامل اجتماعی و محیطی را شامل میشود و تحلیل آنها برای پیشرفت پزشکی دقیق اهمیت محوری دارد؛ اما حجم و تنوع آنها، روشهای سنتی نرمافزاری و سختافزاری تحلیل و مدیریت را به چالش میکشد.
تحلیل کلانداده شامل ادغام داده ناهمگون، کنترل کیفیت، تحلیل، مدلسازی و تفسیر است. پیشرفتهای برجسته زیستفناوری مجموعهدادههای زیستپزشکی گسترده و پیچیده ساختهاند که برای تبدیل به اطلاعات معنادار به تحلیل دقیق نیاز دارند. تحلیل کلانداده در پزشکی و سلامت، تحلیل مجموعههای بزرگ بیماری و بیمار، شناسایی ارتباط و همبستگی میان آنها و ساخت مدل پیشبینیکننده را ممکن میکند. از سوی دیگر، هوش مصنوعی و زیرشاخههای آن، یادگیری عمیق و یادگیری ماشین، به ماشین امکان تقلید فرایندهای فکری انسانمانند میدهند.
هوش مصنوعی میتواند در بخش سلامت، دادههای گسترده و ناهمگون، از مولتیاُمیکس تا داده محیطی و متون زیستپزشکی، را بهموقع پردازش و تحلیل کند. این توان، ظرفیت معنا دادن به مجموعههای بزرگ و تبدیل آنها به راهبرد مفید تشخیص، درمان و مداخله را ایجاد میکند. بنابراین کلانداده و هوش مصنوعی ابزارهای مهم پیشرفت پزشکی دقیق و دیگر نوآوریهای سلامتاند.
نقش و اهمیت پزشکی دقیق در نتیجهگیری
پیشرفتهای بزرگ دهه اخیر در درک ژنتیکی بیماری، توسعه و کاربرد پزشکی دقیق را شتاب دادهاند و به تعریف دقیقتر بیماری و تولید درمان اختصاصیتر کمک کردهاند.
در جدول زیر تغییرهای مهم نگرش انکولوژی در 10 سال اخیر را میبینید که بر کار بالینی نیز اثر گذاشتهاند.
در 10 سال چه چیزی در انکولوژی تغییر کرد؟
| 2010 | 2020 |
| سرطان کلونال است | سرطان پلیکلونال است |
| درمان ویژه سرطان اولیه | درمان ویژه نشانگر مولکولی |
| ایمنیدرمانیها کار نمیکنند | ایمنیدرمانیها معجزهآسا هستند |
| آزمایش ژنتیکی برای برخی بیماران | آزمایش ژنتیکی گسترده برای بسیاری از افراد |
| کارآزماییهای تصادفیسازیشده فاز III | کارآزماییهای کوچک تکبازویی |
| میکروبیوم بیمعناست | میکروبیوم رازآلود و زیباست |
| درمان سرطان گران است | درمان سرطان بسیار گران است |
برای عملکرد مؤثر پزشکی دقیق، تقسیم بیماریها به زیرنوعهای متفاوت و یافتن درمان اختصاصی هر زیرنوع ضروری است. راهبردهای زیرنوعبندی و درمان اختصاصی از فنوتیپسازی بالینی به زیرنوعبندی مولکولی و سرانجام رویکرد جامع ادغام داده اُمیکس و بالینی تحول مییابند.
برای تحقق کامل وعدههای پزشکی دقیق، ادغام سطوح مختلف اطلاعات، از جمله داده مولکولی، بالینی، آزمایشگاهی و محیطی، لازم است. در اینجا تحلیل کلانداده و هوش مصنوعی برای ادغام اطلاعات و شکل دادن آینده پزشکی دقیق نقشی کلیدی خواهند داشت.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک میکند.





نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر میشود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمیشود.
اولین نظر را شما بنویسید.