آیا برای سده زیست‌شناسی آماده‌ایم؟

با فناوری‌ای که هر روز پیشرفت می‌کند، در عصری کاملاً تازه به سر می‌بریم. این پیشرفت را در همه بخش‌های زندگی می‌بینیم: واکسن‌هایی که با همه‌گیری بیشتر با آن‌ها آشنا شدیم، داروهایی با عوارض کمتر، سرطان‌هایی که زودتر تشخیص داده می‌شوند، روش‌های پیشرفته تصویربرداری، پژوهش‌های ژنتیکی یا درمان‌های دقیق فردمحور... پیشرفت‌های بی‌شمار دیگری مانند این‌ها باعث شده‌اند سده کنونی را سده زیست‌شناسی بنامند. اما در واقع سده زیست‌شناسی به چه معناست و آیا برای آن آماده‌ایم؟  

سده 20، سده فیزیک و فناوری تلقی می‌شود. در آن دوره، اختراع‌های تازه بسیاری در این حوزه‌ها انجام شد و جهان را به سطحی کاملاً تازه رساند. نام‌های زیادی مانند Albert Einstein و Steve Jobs جای خود را در تاریخ جهان یافتند. با آغاز سال‌های 2000 و پیشرفت زیست‌فناوری وارد دوره تازه‌ای شده بودیم. 

آغاز سده زیست‌شناسی

پروژه‌ای که در سال 1990 آغاز شد و 13 سال بعد در آوریل 2003 به پایان رسید، یعنی پروژه ژنوم انسان یکی از مهم‌ترین پژوهش‌های تاریخ بشر است. این پژوهش برای ما نقطه عطفی است و شاید آغاز سده زیست‌شناسی باشد. 

در پروژه ژنوم انسان، نقشه همه ژن‌های انسان تهیه شد. به این ترتیب، ساختار و کارکرد ژن، یعنی چگونگی عملکرد آن را بهتر شناختیم. اطلاعات تازه به‌دست‌آمده امیدی تازه برای بیماری‌های ژنتیکی بسیاری مانند سرطان، دیابت، لوپوس و آلزایمر بوده است. پژوهش‌های فراوانی در این زمینه‌ها آغاز شد و مطالعات ژنتیکی شتاب گرفتند. اکنون با فناوری‌های ویرایش ژن، رویکردهای تازه‌ای برای بیماری‌های ژنتیکی و تولید داروهای جدید آغاز کرده‌ایم. محبوب‌ترین این فناوری‌ها که در سال 2020 جایزه نوبل پزشکی را هم دریافت کرده، CRISPR است. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats یا برابر ترکی آن به معنای خوشه‌های تکرارهای پالیندرومیک با فاصله‌های منظم)، در اصل فناوری‌ای است که امکان ویرایش ژن‌ها را فراهم می‌کند. با این فناوری می‌توان ژنی را خاموش، ویرایش یا تغییر داد. این فناوری که در درمان بیماری‌هایی مانند سرطان، هپاتیت B و کم‌خونی داسی‌شکل جایگاه مهمی یافته، از هم‌اکنون سودمندی خود را نشان داده است.

Jimi Olaghere مبتلا به کم‌خونی داسی‌شکل، به دلیل بیماری زندگی بسیار دشواری داشت. کم‌خونی داسی‌شکل بیماری‌ای ارثی با نشانه‌های دردناک است که جریان خون را کند یا مسدود می‌کند. Jimi که از این بیماری رنج می‌برد، به دلیل نشانه‌هایش بارها مجبور به لغو پروازهایش می‌شد. Jimi که چندین بار به مراقبت ویژه نیاز پیدا کرده بود، به دلیل بحران‌های بیماری ناچار شد مسیر شغلی متفاوتی انتخاب کند. او یک بار درباره بیماری‌اش چنین گفت: «احساس می‌کنم کم‌خونی داسی‌شکل مانند عروسک‌گردانی است که زندگی‌ام را کنترل می‌کند و من عروسک او هستم.» 

Jimi که در نیجریه به دنیا آمده و بزرگ شده بود، به امید درمان به آمریکا رفت. در آمریکا، در یک کارآزمایی بالینی از درمانی صحبت شد که امکان زندگی عادی و لذت بردن از تجربه‌هایی مانند پدر شدن را برای او فراهم می‌کرد. 

در این درمان، دانشمندان سلول‌هایی را از خون Jimi بیرون آوردند. به کمک CRISPR، DNA او ویرایش شد. سپس برای پاک‌سازی مغز استخوان (محل تولید سلول‌های خونی) دارویی داده شد. همراه با رژیمی دشوار، سلول‌های تازه به خون Jimi تزریق شدند. این سلول‌ها شروع به تولید سلول‌های سالم کردند. اکنون نیاز به ترانسفیوژن (انتقال خون) تقریباً از میان رفته بود. 

افراد بسیار بیشتری مانند Jimi Olaghere به کمک درمان‌های تازه حاصل از پیشرفت فناوری می‌توانند سلامت خود را بازیابند و زندگی شادی داشته باشند. اما آیا ما می‌توانیم با سده زیست‌شناسی همگام شویم؟

مرزهای پزشکی را به چالش می‌کشیم

از سودمندی کشف‌های انقلابی بسیاری مانند پروژه ژنوم انسان و CRISPR گفتیم. اما این‌ها باعث نمی‌شوند دشواری این عصر را نادیده بگیریم. 

10 سال گذشته، عصر طلایی کشف دارو نامیده می‌شود. از سال 2012 تا 2021، تعداد 430 داروی تازه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) را گرفتند. این تعداد نسبت به 10 سال پیش از آن، 73% بیشتر بود. در میان این 430 داروی تأییدشده، برای سرطان، ایمنی‌درمانی‌ها و داروهای دیابت برای مبارزه با چاقی، واکسن‌های مننژیت و واکسن‌های کووید و نخستین ژن‌درمانی‌ها قرار دارند. 

تصویر: تعداد داروهایی که FDA هر سال تأیید می‌کند

در پایان این دوره، مرزهای پزشکی به چالش کشیده شدند؛ یعنی سرعت رو به کاهش گذاشت. برای نمونه، در CRISPR به جای پیشرفت‌های فنی برای توسعه آن، آزمایش‌هایی آغاز خواهد شد تا روشن شود برای درمان‌ها چقدر خوب عمل می‌کند. تنها نکته مهم در یک درمان یا دارو، مؤثر بودن آن نیست، بلکه میزان ایمنی آن هم اهمیت دارد. برای نمونه، داروی آرتریت (التهاب مفصل) که در سال 2004 رکورد فروش می‌شکست، Vioxx، پس از آنکه در کارآزمایی‌های بالینی مشخص شد باعث حمله قلبی می‌شود، از بازار جمع‌آوری شد. با مشکلات اعتماد پس از آن، مشخص شد داروهای بیشتری باعث بیماری‌های دیگری می‌شوند. امروزه این بحث‌ها نادرترند، اما علت، ایجاد یک سیستم ایمن نیست؛ در عوض، دانشمندان مسیر بسیار متفاوتی در پیش گرفتند. 

راهبردهای تازه برای دارویی تازه

توسعه دارویی تازه و عرضه آن به بازار فرایندی بسیار دشوار است. آزمایش‌های آزمایشگاهی، کارآزمایی‌های بالینی، گروه‌های تصادفی‌شده با داوطلبان انسانی (با تخصیص تصادفی بیماران) و گروه‌های دارونما باعث می‌شوند فرایند گردآوری داده‌های لازم بسیار طولانی و پرهزینه باشد. اما با وجود این همه پژوهش، می‌دانیم هر درمان شیمیایی عارضه‌ای خواهد داشت. در اینجا، هدف اصلی آن است که سود دارو بیشتر از زیانش باشد.

برای اثبات کارایی یک دارو، آن را به شیوه‌های مناسب به هزاران نفر می‌دهند و عوارض جانبی را مشاهده می‌کنند. این تنها راهی است که دانشمندان می‌توانند از درستی یک دارو مطمئن شوند. اما با این روش، به‌تدریج شمار بیماران پژوهش و هزینه به‌ازای هر بیمار افزایش یافت. یک شرکت دارویی در سال 2015 اعلام کرد که هزینه کارآزمایی بزرگی با 30 هزار نفر برای درمان تازه کاهش کلسترول، بیش از 1 میلیارد دلار است. این مشکل هزینه، پژوهش‌ها را بسیار محدود کرد. 

شرکت‌های دارویی به جای روبه‌رو شدن با دشواری گردآوری داده، بر بیماری‌های نادرتر مانند مولتیپل اسکلروزیس (MS)، سرطان‌های کمتر شایع و بیماری‌های خودایمنی تمرکز کردند. زیرا در این بیماری‌ها در مقایسه با بیماری‌های شایع، می‌توان بسیار سریع‌تر از دارو نتیجه گرفت. برای نمونه، در بیماری مبتلا به سرطان که امیدی ندارد، حتی کوچک شدن یک تومور موفقیت تلقی می‌شود. شرکت‌های دارویی از این راه با گروه‌های آزمایشی بسیار کوچک‌تر دارو توسعه دادند و آن را با قیمت‌های بالاتر به بازار عرضه کردند.

بین سال‌های 2007 و 2021، میانگین قیمت ماهانه یک داروی تازه از 2115 دلار به 180 هزار دلار افزایش یافت. همچنین سهم داروهای با هزینه بیش از 150 هزار دلار، از 9% به 47% رسید. اما بسیاری از دانشمندان معتقدند انتخاب این مسیر به جای آزمایش با گروه‌های کارآزماییِ تصادفی، نادرست است؛ زیرا در این سیستم، فهمیدن اینکه دارو واقعاً کار می‌کند یا نه بسیار دشوار است. با این حال، زیرساخت پزشکی برای سیستمی درست با کارآزمایی‌های تصادفی کافی نیست. این امر ما را برای سده زیست‌شناسی آماده‌نشده باقی می‌گذارد؛ زیرا داروهای دارای ظرفیت فراوانی در بازار وجود دارند، اما انجام درست آزمایش‌ها، چه برای بیماری نادر و چه شایع، بسیار پرهزینه شده است.

مشکل دیگر این است که کدام کارآزمایی‌ها باید تأمین مالی شوند؛ زیرا تأمین مالی هر پژوهش بالینی امیدبخش نیز راه‌حل سودمندی نیست. برای نمونه، برخی غول‌های دارویی با داروهای ایمنی‌درمانی به توسعه هر ترکیب ممکن پرداختند. در این زمینه، به دلیل پژوهش‌هایش برای توسعه داروهای ایمنی‌درمانی، James Allison برنده نوبل می‌گوید این رویکرد کاملاً نادرست است. او می‌گوید آنچه واقعاً نیاز داریم، سیستمی است که در آن پژوهش‌های کوچکِ درست انجام شوند تا بتوانیم برای شناخت واکنش سیستم ایمنی به هر ترکیب دارویی تازه، از بیماران داده گردآوری کنیم. Allison می‌گوید هر آزمایشی خارج از این نیازها نادرست خواهد بود، زیرا شکست خواهد خورد. James Allison برای انجام پژوهش‌های درست، نهادی خارج از سیستم کنونی به نام مؤسسه James P. Allison تأسیس کرد.

بهره گرفتن از بحران با همه‌گیری Covid-19

در میان این دشواری‌ها، وضعیتی کاملاً پیش‌بینی‌نشده، امکان پژوهش با سیستمی درست را فراهم کرد. در بحران ناشی از همه‌گیری، پژوهشگران توانستند مطالعات بسیار پربازدهی انجام دهند. برای نمونه، سازندگان واکسن به‌سرعت امکان پژوهش با گروهی داوطلب شامل 30 هزار نفر را یافتند و با مشاهده بیماران، داده به دست آوردند. به کمک این بحران توانستند مانند 20 سال پیش، مطالعات بزرگ و مؤثر انجام دهند. به این ترتیب، تنها ظرف چند ماه واکسن‌های توسعه‌یافته شرکت‌های مختلف را در بازار دیدیم. 

توسعه واکسن‌ها و داروهایی برای درمان افراد ازپیش‌بیمار در دوره همه‌گیری، امکان مشاهده همه مشکلات سیستم را فراهم کرد. 

در آغاز همه‌گیری کووید، ابتدا برای درمان کووید داروهایی مانند هیدروکسیلوروکین, ایورمکتین و توسیلیزوماب مطرح شدند. سپس به جای سنجش مؤثر بودن این داروها در پژوهش‌ها، هزاران مطالعه کوچک آغاز شد که مشخص نبود به بهبود بیماران کمک می‌کنند یا نه. در این میان، دو دانشگاهی در انگلستان مسیر همه‌گیری را تغییر دادند: Martin Landray و Peter Horby. 

Landray می‌گفت برای فهمیدن اینکه کدام داروها می‌توانند بیماری را درمان کنند، باید کارآزمایی بالینی بزرگی انجام شود. او بعدها به کمک یک واسطه با Horby، اپیدمیولوژیست بیماری‌های عفونی در Oxford، آشنا شد. این دو دریافتند که می‌توانند برای پژوهش‌های لازم از خدمات ملی سلامت بریتانیا استفاده کنند. معمولاً در یک پژوهش بالینی تلاش می‌شود تک‌تک داده‌ها پیگیری شوند و این امر هزینه را افزایش می‌دهد. اما Landray و Horby با تمرکز بر اطلاعاتی که به‌آسانی از سوابق پزشکی گردآوری می‌شد، توانستند داده‌های لازم را با دقت استخراج کنند. پژوهش آن‌ها از NHS (خدمات ملی سلامت بریتانیا) تأیید ملی گرفت. به این ترتیب، نه‌تنها افراد همکار شرکت‌های دارویی، بلکه پزشکان عادی نیز می‌توانستند در آن مشارکت کنند. 

پژوهش Landray و Horby با نام RECOVERY در مقایسه با پژوهش‌های دیگر، در تعیین داروهای کمک‌کننده به بیماران کووید نقش روشن‌تری داشت. پژوهش آن‌ها نشان داد که هیدروکسی‌کلروکین (Plaquenil)، که در بیماران کووید در New York بسیار استفاده می‌شد، بی‌اثر است. 2 هفته بعد، داروی ارزانی به نام دکسامتوز (کورتیزون) که استفاده از آن به جای داروی قبلی آغاز شد، میزان مرگ را در بیماران متصل به دستگاه تنفس 35% کاهش داد. این پژوهش با نتایج مثبت فراوان دیگر باعث شد Landray و Horby در انگلستان لقب شوالیه بگیرند. 

البته این تنها مسیر مؤثر نبود. مسیر مؤثر دیگر، استفاده از شواهد دنیای واقعی است. شواهد دنیای واقعی، داده‌های گردآوری‌شده از سوابق سلامت و منابع خارج از کارآزمایی‌های بالینی هستند. این داده‌ها معمولاً از منابع گوناگونی مانند ویزیت‌های معمول بیماران، سوابق داروخانه و حتی شبکه‌های اجتماعی به دست می‌آیند. استفاده از آن‌ها برای پایش اثربخشی دارو و عوارض جانبی در همه‌گیری بسیار مؤثر بود. 

پس از آموخته‌های همه‌گیری، این پرسش مطرح شد که چرا گردآوری اطلاعات درباره کارایی درمان‌ها یا ایجاد و گسترش یک بیماری، فقط وظیفه پژوهش‌هاست؛ زیرا حالت ایده‌آل آن است که این کار ویژگی یک نظام سلامت باشد. سیستم ایده‌آل، داده‌ها را خودکار گردآوری می‌کند و برای درمان‌های مختلف، کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده انجام می‌دهد. پاسخ به اینکه چرا چنین سیستمی وجود ندارد، در واقع دشوارتر از چیزی است که به نظر می‌رسد. افزون بر آن، دیدگاه‌های متفاوت شکل‌گرفته فرایند را بسیار دشوار می‌کنند. برای نمونه، نگاه نظام سلامت آمریکا به سوی اختراع دستگاه‌های تازه است. آن‌ها به جای یافتن راه‌های سریع‌تر و مؤثرتر و توسعه زیرساخت، بر درمان‌های تازه تمرکز می‌کنند. این امر باعث می‌شود درمانی که می‌تواند بر گروه‌های بزرگ اثر بگذارد نادیده گرفته شود و به جای آن، داروهای بسیار گرانی پدید آیند که مردم به آن‌ها دسترسی ندارند.    

روش درست پژوهش چیست؟

یافتن سیستم درست فرایندی پیچیده است، زیرا مسیر یک درمان از پژوهش تا عرضه به بازار بسیار طولانی و دشوار است. کار پس از عرضه نیز پایان نمی‌یابد و مشاهده‌ها برای شناخت اثر دارو سال‌ها ادامه دارند. هنوز درباره چگونگی ایده‌آل کردن این فرایند پرسش‌هایی وجود دارد. نخستین دوراهی این است که اصلاح زیرساخت کارآزمایی بالینی برای پژوهش‌ها مؤثرتر است یا پیگیری شواهد دنیای واقعی. 

ایده اجرای سریع و مؤثر کارآزمایی‌های بالینی قدیمی‌تر است. در آغاز، کارآزمایی‌ها می‌توانستند مانند پژوهش Landray و Horby در همه‌گیری کووید نتایج مؤثری داشته باشند. با گذشت سال‌ها، اندازه این کارآزمایی‌ها بیشتر شد، اما گردآوری داده پرهزینه شد. برای دارویی که رکورد فروش می‌شکند، شرکت‌های دارویی حاضرند برای گردآوری داده هزینه کنند. این بدان معناست که پژوهش‌های بزرگ تنها برای داروهایی انجام می‌شوند که شرکت‌ها آن‌ها را بالقوه سودآور می‌دانند. 

مقام FDA، Robert Califf، می‌گوید کارآزمایی‌های ساده باید انجام شوند تا به هر شکلی امکان گردآوری داده فراهم شود. هنگامی که برای دومین بار ریاست FDA را بر عهده گرفت، نیاز به سیستم داده بهتر و معیارهای بالاتر را موضوع اصلی سخنانش کرد. روشن نیست قدرت FDA برای این سیستم کافی خواهد بود یا نه. Califf راه‌حل را در جای دیگری جست‌وجو می‌کند. 

Verily بازوی پژوهش علوم زیستی یک شرکت فناوری آمریکایی است. Califf راه‌حل اجرای کارآزمایی‌ها و گردآوری داده را همراه با این شرکت جست‌وجو می‌کند. ریاست Verily با Amy Abernethy، از مقام‌های پیشین FDA، است. Abernethy گفت که به طراحی پژوهش‌هایی فکر می‌کند که بیماران را پیگیری کنند و داده‌ها را بدون مشکل گرد آورند. با پیشرفت فناوری، این پژوهش‌ها ارزان‌تر می‌شوند و به این ترتیب، کارآزمایی‌های تصادفی با داده‌های بیشتر (پژوهش‌هایی که افراد در آن‌ها تصادفی انتخاب می‌شوند و نتایج درست‌تری می‌توان به دست آورد) امکان‌پذیر خواهند شد. Abernethy معتقد است که با فناوری، گروه‌های دارونما کوچک‌تر می‌شوند و می‌توان سریع‌تر کار کرد. اما گفت که حتی با این فناوری نیز کارآزمایی‌های تصادفی ادامه خواهند داشت و هنگام انتخاب تصادفی باید بسیار دقیق و نظام‌مند بود. 

اینکه Verily در کنار گردآوری داده، به انجام کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده فکر می‌کند، بسیار مثبت است. اما اکنون شرکت‌های زیادی در زمینه شواهد دنیای واقعی وجود دارند و داده‌های آن‌ها بسیار منحصربه‌فرد است. این داده‌ها امکان شبیه‌سازی پیش از مطالعات بالینی را فراهم می‌کنند و به پیشگیری از شکست‌های بزرگ و پرهزینه و شناخت پزشکان از تفاوت زندگی واقعی با پژوهش کمک می‌کنند. با فشار شرکت‌های دارویی نیز به جای کارآزمایی بالینی از شواهد دنیای واقعی استفاده می‌شود. هرچند کنگره آمریکا از این رویکرد حمایت می‌کند، درباره کند بودن پیشرفت پژوهش در برخی بیماری‌های نادر همچنان خشم وجود دارد. اما کنگره شواهد دنیای واقعی را راه مؤثرتر از کارآزمایی‌های تصادفی می‌داند. با این حال، گروهی از متخصصان اخلاق زیستی نظر دیگری دارند. آن‌ها در نامه‌ای گفتند داروهایی که ایمنی کافی ندارند و اثرشان ثابت نشده به بیماران سود نمی‌رسانند؛ کنگره تنها می‌کوشد FDA را به تأیید سریع‌تر داروها وادارد و به نظر می‌رسد FDA مایل به همراهی است. همین گروه همچنین بیان کرد که پژوهش‌ها تاکنون نشان داده‌اند شواهد دنیای واقعی کار نمی‌کنند. اکنون بودجه میلیارددلاری اختصاص‌یافته به مطالعات بالینی، به جای رفع مشکل اعتماد یا دستیابی به نتایج محکم‌تر، به ایده‌های اولیه‌ای می‌رود که تأمین مالی نمی‌شوند. 

فناوری در پژوهش سرطان چه چیزی به ما ارائه می‌کند؟

در پایان، نکته آن است که در پژوهش واکسن سرطان، تمرکز اصلی بر کارآزمایی بالینی نیست. این امر خطر هزینه زیاد در بخش نادرست و در نهایت شکست را ایجاد می‌کند. مطالعات بدون داده‌های درست، بسیار پرخطرند. 

نمونه دیگر، آزمایش‌های تشخیص چندسرطانی است. این آزمایش‌ها با تعیین توالی قطعات DNA در خون، تشخیص زودهنگام سرطان را هدف دارند. سناریوهای موفقیت این کار، برخی منتقدان را درباره سودمندی تشخیص زودهنگام مردد می‌کند؛ زیرا روشن نیست سرطان زودتشخیص‌داده‌شده برای فرد مشکلی ایجاد خواهد کرد یا خودبه‌خود از بین نخواهد رفت. 

رساندن سریع درمان به بیمار خواسته‌ای بسیار طبیعی است. اما انجام درست این کار بدون کنار گذاشتن هیچ بررسی‌ای بسیار مهم است. اگر سیستمی نامشخص برای بیماری‌های نادر تا شایع به کار رود، اختلال ایجاد خواهد شد. نکته مهم، استقرار سیستم پژوهشی خوب است. نمونه آن فناوری CAR-T است که یکی از پیشرفت‌های مؤثر اخیر به شمار می‌رود. 

CAR-T (درمان با سلول T اصلاح‌شده با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک) فناوری‌ای است که در آن سلول‌های T خود بیمار خارج می‌شوند. با کمک یک ویروس، سلول‌های T از نظر ژنتیکی تغییر می‌کنند تا به سلول‌های سرطانی حمله کنند. 

CAR-T نخستین بار در سال 2017 برای کودکان و بزرگسالان بدون گزینه دیگر تأیید شد. اثبات مؤثرتر بودن این فناوری نسبت به مغز استخوان برای بیماران تحت درمان خط دوم، 5 سال طول کشید. 

Douglas Olson یکی از نخستین بیماران سرطانی بود که 14 سال پیش با CAR-T درمان شد. Olson مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (KLL) بود. او متوجه شد فناوری‌ای که با آن درمان شده، هنوز برای بزرگسالان مبتلا به KLL تأیید نشده است؛ زیرا روشن شده بود که درمان انجام‌شده برای او نسبت به برخی سرطان‌های خونی دیگر اثر کمتری دارد. با ورود داروهای تازه به بازار، اهمیت پژوهش‌های KLL کاهش یافت. Olson بخشی از کارآزمایی ایمنی این درمان بود و درمان برای او مؤثر بود. اما می‌گوید اگر امروز دوباره KLL داشت، با CAR-T درمان نمی‌شد و این را درک نمی‌کند. به این ترتیب، اهمیت داده‌های درست را می‌بینیم. 

در نهایت به چه چیزی نیاز داریم؟

در نتیجه، در سده زیست‌شناسی هستیم که هر روز درمان‌های تازه و کشف‌های تحول‌آفرین دارد. اما سیستم کنونی ما مشکلات زیرساختی و مسائل فراوان دیگری دارد. برای شتاب گرفتن پیشرفت و عرضه ایمن درمان‌های تازه، به سیستمی نیاز داریم که در آن به داده‌های درست دسترسی داشته باشیم و مطالعات بالینی مؤثر انجام شوند. با دستیابی به این هدف، روزهای بسیار هیجان‌انگیزی در دنیای سلامت در انتظار ما خواهد بود.