Biologiya Əsrinə Hazırıqmı?

Hər gün inkişaf edən texnologiya ilə tamamilə yeni bir dövrün içindəyik. Bu inkişafı həyatımızın hər sahəsində görə bilirik. Pandemiya ilə yaxından tanış olduğumuz peyvəndlər, əlavə təsiri daha az olan dərmanlar, erkən diaqnoz qoyulan xərçənglər, inkişaf edən görüntüləmə üsulları, genetik tədqiqatlar və ya fərdiləşdirilmiş dəqiq müalicələr... Bunlar kimi saya bilməyəcəyimiz bir çox inkişaf yaşadığımız əsrin biologiya əsri adlandırılmasına səbəb olur. Bəs əslində biologiya əsri nə deməkdir və biz buna hazırıqmı?  

20-ci əsr fizika və texnologiya əsri hesab olunur. O dövrlərdə bu sahələrdə çoxlu yeni ixtiralar edilmiş və dünya tamamilə yeni bir səviyyəyə çatmışdı. Albert Einstein, Steve Jobs kimi bir çox ad dünya tarixində yerini almışdı. 2000-ci illərin başlanması ilə inkişaf edən biotexnologiya ilə birlikdə yeni bir dövrə qədəm qoymuşduq. 

Biologiya Əsrinin Başlanğıcı

1990-cı ildə başlayan və 13 il sonra, 2003-cü ilin aprelində tamamlanan İnsan Genomu Layihəsi bəşər tarixindəki ən mühüm tədqiqatlardan biridir. Bu tədqiqat bizim üçün dönüş nöqtəsi və bəlkə də biologiya əsrinin başlanğıcıdır. 

İnsan Genomu Layihəsində, insanın bütün gen xəritəsi çıxarıldı. Beləliklə, bir genin quruluşunu və funksiyalarını, yəni necə işlədiyini daha yaxşı başa düşdük. Əldə olunan yeni biliklər xərçəng, diabet, lupus, Alzheimer kimi bir çox genetik xəstəlik üçün yeni ümid oldu. Bu sahələrdə çoxlu araşdırmalar aparılmağa başlandı. Genetik tədqiqatlar sürətləndi. Artıq gen redaktəsi texnologiyaları sayəsində genetik xəstəliklərə yeni yanaşmalar tətbiq etməyə və yeni dərmanlar hazırlamağa başladıq. Bu texnologiyaların ən məşhuru 2020-ci ildə Nobel Tibb Mükafatını da qazanmış CRISPR-dir. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats, yaxud türkcə qarşılığının mənası ilə Müntəzəm Aralıqlı Palindromik Təkrar Qrupları) əsasən genləri redaktə etməyimizə imkan verən texnologiyadır. Bu texnologiya sayəsində bir geni susdura, redaktə edə və ya dəyişdirə bilərik. Xərçəng, hepatit B, oraqvari hüceyrəli anemiya kimi xəstəliklərin müalicəsində olduqca mühüm yer tutan bu texnologiya artıq faydalarını göstərməyə başlayıb.

Oraqvari hüceyrəli anemiyası olan Jimi Olaghere xəstəliyi səbəbindən çox çətin həyat yaşayırdı. Oraqvari hüceyrəli anemiya qan axınını yavaşladan və ya əngəlləyən, ağrılı əlamətlərlə özünü göstərən irsi xəstəlikdir. Bu xəstəlikdən əziyyət çəkən Jimi yaşadığı əlamətlər üzündən tez-tez uçuşlarını ləğv etməli olurdu. Dəfələrlə intensiv terapiya şöbəsinə düşən Jimi böhranları səbəbindən başqa karyera yolu seçməli oldu. Bir dəfə Jimi xəstəliyi barədə belə demişdi: “Oraqvari hüceyrəli anemiya sanki həyatımı idarə edən bir kukla ustasıdır, mən də onun kuklasıyam kimi hiss edirəm.” 

Nigeriyada doğulub böyüyən Jimi müalicə ümidi ilə Amerikaya getdi. Amerikada bir klinik sınaqda, ona normal həyat sürməyə və valideynlik kimi təcrübələrdən zövq almağa kömək edən bir müalicədən danışıldı. 

Bu müalicədə alimlər Jimi-nin qanından hüceyrələr götürdülər. CRISPR sayəsində onun DNA-sı redaktə edildi. Sonra sümük iliyinin (qan hüceyrələrinin yarandığı nahiyə) təmizlənməsi üçün dərman verildi. Ağır bir rejimlə birlikdə Jimi-nin qanına yeni hüceyrələr yeridildi. Bu hüceyrələr artıq sağlam hüceyrələr yaratmağa başladı. Artıq transfuziyaya (qan köçürülməsinə) ehtiyac demək olar ki, aradan qaldırıldı. 

Jimi Olaghere kimi daha çox insan inkişaf edən texnologiyanın gətirdiyi yeni müalicələr sayəsində sağlamlığına qovuşa və xoşbəxt həyat yaşaya bilir. Bəs biz biologiya əsri ilə ayaqlaşa bilirikmi?

Tibbin Sərhədlərini Zorlayırıq

İnsan Genomu Layihəsi və CRISPR kimi bir çox inqilabi kəşfin faydalarından danışdıq. Lakin bunlar bu dövrün çətinliklərini görməzliyə vurmağımıza əsas vermir. 

Son 10 il dərman kəşflərinin qızıl dövrü adlandırılır. 2012-ci ildən 2021-ci ilə qədər 430 yeni dərman FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqini aldı. Bu say əvvəlki 10 ilə nisbətən 73% daha çox idi. Təsdiqlənən bu 430 dərman sırasına xərçəng üçün immunoterapiyaları, piylənmə ilə mübarizə üçün diabet dərmanlarını, meningit və Covid peyvəndlərini və ilk gen terapiyalarını daxil etmək olar. 

Şəkil: FDA-nın hər il təsdiqlədiyi dərman sayı

Bu dövrün sonunda artıq tibbin sərhədləri zorlanmağa başlandı. Yəni sürət azalmağa başladı. Məsələn, CRISPR-də artıq onu təkmilləşdirməyə yönəlmiş texniki irəliləyişlər əvəzinə, müalicələr üçün nə dərəcədə yaxşı işlədiyini anlamaq məqsədilə sınaqlar aparılacaq. Müalicə və ya dərman üçün vacib olan təkcə onun təsirli olub-olmaması deyil, həm də nə qədər təhlükəsiz olmasıdır. Məsələn, 2004-cü ildə satış rekordları qıran artrit (oynaq iltihabı) dərmanı Vioxx, sonrakı klinik sınaqlarda infarktlara səbəb olduğu aşkarlandıqda bazardan geri çəkildi. Ardınca yaranan etimad problemləri ilə yanaşı, daha bir çox dərmanın başqa xəstəliklərə yol açdığı məlum oldu. Bu gün belə mübahisələr daha nadirdir. Lakin bunun səbəbi təhlükəsiz sistem yaradılması deyil. Əvəzində alimlər çox fərqli bir yola girdilər. 

Yeni Dərman üçün Yeni Strategiyalar

Yeni bir dərman hazırlayıb onu bazara çıxarmaq çox çətin prosesdir. Laboratoriya sınaqları, klinik sınaqlar, könüllülərdən yaradılan randomizə edilmiş (xəstələrin təsadüfi təyin olunduğu) və plasebo qrupları, lazımi məlumatların toplanması prosesin çox uzun və bahalı olmasına səbəb olur. Lakin bu qədər tədqiqata baxmayaraq, hər kimyəvi müalicənin əlavə təsiri olacağı məlumdur. Burada əsas məqsəd dərmanın zərərdən çox fayda verməsidir.

Bir dərmanın işlədiyini sübut etmək üçün minlərlə insana uyğun qaydada dərman verilir və əlavə təsirləri izlənilir. Alimlərin dərmanın düzgünlüyünə əmin olmalarının yeganə yolu budur. Lakin bu üsulla zaman keçdikcə tədqiqatdakı xəstə sayı və bir xəstə üçün xərc artmağa başladı. Bir dərman şirkəti 2015-ci ildə xolesterolu azaldan yeni müalicə üçün 30 min nəfərlik böyük sınaq qrupunun xərcinin 1 milyard dollardan çox olduğunu açıqladı. Bu xərc problemi tədqiqatları xeyli məhdudlaşdırdı. 

Dərman şirkətləri məlumat toplamağın çətinliyi ilə üzləşməkdənsə, dağınıq skleroz (MS), daha az rast gəlinən xərçənglər, autoimmun xəstəliklər kimi daha nadir xəstəliklərə yönəlməyə başladılar. Çünki bu xəstəliklərdə dərmanlardan daha geniş yayılmış xəstəliklərə nisbətən daha tez nəticə almaq olur. Məsələn, ümidi qalmamış xərçəng xəstəsi üçün hətta şişin kiçilməsi uğur sayıla bilər. Dərman şirkətləri bu yolla daha kiçik sınaq qrupları ilə dərman hazırlaya və onu daha yüksək qiymətlə bazara çıxara bildilər.

2007 ilə 2021 arasında yeni dərmanın orta aylıq qiyməti 2115 dollardan 180 min dollara yüksəldi. Bundan əlavə, qiyməti 150 min dollardan çox olan dərmanların payı 9%-dən 47%-ə çatdı. Lakin bir çox alim təsadüfi seçilmiş sınaq qrupları ilə aparılan sınaqlar əvəzinə bu yolun izlənməsini yanlış hesab edir. Çünki bu sistemdə dərmanın həqiqətən işləyib-işləmədiyini anlamaq çox çətindir. Ancaq tibbin infrastrukturu randomizə edilmiş sınaqların aparıldığı düzgün bir sistem üçün yetərli deyil. Bu da bizi biologiya əsrinə hazırlıqsız qoyur. Çünki bazarda böyük potensialı olan çoxlu dərman var, lakin xəstəlik nadir də olsa, geniş yayılmış da olsa, sınaqları düzgün aparmaq çox bahalı hala gəlib.

Başqa bir problem hansı sınaqların maliyyələşdirilməli olmasıdır. Çünki potensialı olan hər klinik tədqiqatı maliyyələşdirmək də faydalı həll deyil. Məsələn, bəzi dərman nəhəngləri immunoterapiya dərmanları ilə mümkün olan hər kombinasiyanı hazırlamağa başladılar. Bu barədə immunoterapiya dərmanlarının hazırlanması sahəsindəki işləri ilə Nobel mükafatı alan James Allison, bu yanaşmanın tamamilə yanlış olduğunu deyir. O bildirir ki, əsl ehtiyac immun sisteminin hər yeni dərman kombinasiyasına necə cavab verdiyini anlamaq üçün xəstələrdən məlumat toplaya biləcəyimiz, düzgün kiçik tədqiqatların aparılacağı sistemdir. Allison bu ehtiyaclardan kənar aparılacaq hər sınağın yanlış olacağını, çünki uğursuzluğa düçar olacağını deyir. James Allison düzgün tədqiqatlar apara bilmək üçün mövcud sistemdən kənarda olan James P. Allison İnstitutunu qurdu.

Covid-19 Pandemiyası ilə Böhrandan Faydalanmaq

Bu çətinliklər arasında gözlənilməz bir vəziyyət düzgün sistemlə tədqiqat aparmaq imkanı yaratdı. Pandemiyanın yaratdığı böhranda tədqiqatçılar çox səmərəli işlər görə bildilər. Məsələn, peyvənd hazırlayanlar qısa müddətdə 30 min könüllüdən ibarət qrupla işləmək imkanı tapdılar. Bununla yanaşı, xəstələri izləyərək məlumat topladılar. Bu böhran sayəsində 20 il əvvəlki kimi böyük və təsirli tədqiqatlar apara bildilər. Beləliklə, cəmi bir neçə ay ərzində bazarda müxtəlif şirkətlərin hazırladığı peyvəndləri görə bildik. 

Pandemiya dövründə peyvəndlərin və artıq xəstələnmiş insanları müalicə etməyi hədəfləyən dərmanların hazırlanması sistemdəki bütün problemləri görməyə imkan verdi. 

Covid pandemiyasının əvvəlində covidi müalicə etmək üçün ilk olaraq hidroksilorokin, ivermektin və tosilizumab kimi dərmanlar irəli sürüldü. Daha sonra bu dərmanların təsirli olub-olmadığını tədqiqatlarda sınamaq əvəzinə, xəstələrin sağalmasına kömək edib-etmədiklərini müəyyənləşdirməyən minlərlə kiçik tədqiqat başlandı. Bu arada İngiltərədə iki alim pandemiyanın gedişatını dəyişdirdi: Martin Landray və Peter Horby. 

Landray hansı dərmanların xəstəliyi müalicə edə biləcəyini öyrənmək üçün böyük klinik tədqiqat aparılmalı olduğunu deyirdi. Sonralar bir vasitəçi sayəsində Oxford-da infeksion xəstəliklər epidemioloqu olan Horby ilə tanış oldu. Onlar lazımi tədqiqatlar üçün Birləşmiş Krallığın Milli Səhiyyə Xidmətindən yararlana biləcəklərini anladılar. Adətən klinik tədqiqatda hər bir məlumat izlənməyə çalışılır və bu, xərci artırır. Lakin Landray və Horby tibbi qeydlərdən asanlıqla toplana bilən məlumatlara yönələrək lazımi məlumatları diqqətlə ayıra bildilər. Onların tədqiqatı NHS-dən (Birləşmiş Krallığın Milli Səhiyyə Xidməti) milli səviyyədə təsdiq aldı. Beləliklə, tədqiqata təkcə dərman şirkətləri ilə işləyənlər deyil, adi həkimlər də qatıla bilərdilər. 

Landray və Horby-nin tədqiqatı RECOVERY, hansı dərmanların Covid xəstələrinə kömək edə biləcəyi barədə digər tədqiqatlardan daha həlledici oldu. Onların tədqiqatı Nyu-Yorkdakı Covid xəstələrində geniş istifadə olunan hidroksixlorokinin (Plaquenil) təsirsiz olduğunu göstərdi. 2 həftə sonra onun əvəzinə istifadə edilməyə başlanan ucuz dərman deksametoz (kortizon) tənəffüs aparatına qoşulmuş xəstələrdə ölüm göstəricisini 35% azaltdı. Daha bir çox müsbət nəticəsi olan tədqiqat sayəsində Landray və Horby İngiltərədə cəngavər elan edildilər. 

Üstəlik, təsirli olan yeganə yol bu deyildi. Başqa təsirli yol real dünya sübutlarından istifadədir. Real dünya sübutları sağlamlıq qeydlərindən və klinik sınaqlardan kənar mənbələrdən toplanan məlumatlardır. Bu məlumatlar adətən xəstələrin rutin müayinələri, aptek qeydləri, hətta sosial media kimi müxtəlif yerlərdən alınır. Bu məlumatlardan dərmanların effektivliyini və əlavə təsirlərini izləmək üçün istifadə pandemiyada olduqca təsirli oldu. 

Pandemiyadan öyrəndiklərimizdən sonra müalicələrin işləyib-işləmədiyi və ya xəstəliyin yaranması və yayılması barədə məlumat toplamağın niyə yalnız tədqiqatların işi olduğu soruşulmağa başlandı. Çünki idealda bu, səhiyyə sisteminin bir xüsusiyyəti olmalıdır. İdeal sistem məlumatları avtomatik toplayıb müxtəlif müalicələr üzrə randomizə edilmiş nəzarətli sınaqlar aparmaqdır. Niyə belə bir sistem olmadığı sualının cavabı əslində göründüyündən daha çətindir. Bununla yanaşı yaranan müxtəlif baxışlar da prosesi xeyli çətinləşdirir. Məsələn, ABŞ-ın səhiyyə sisteminə baxışı yeni cihazlar icad etməyə yönəlib. Daha sürətli və təsirli yollar axtarıb infrastrukturu inkişaf etdirmək əvəzinə yeni müalicələrə yönəlirlər. Bu da geniş qruplara təsir edə biləcək müalicənin diqqətdən kənarda qalmasına, əvəzində isə insanların əldə edə bilmədiyi çox bahalı dərmanların yaranmasına səbəb olur.    

Düzgün Tədqiqat Üsulu Nədir?

Düzgün sistemin tapılması mürəkkəb prosesdir. Çünki müalicənin tədqiqatdan bazara çıxmasına qədərki yolu çox uzun və çətindir. Bundan əlavə, iş bazara çıxmaqla da bitmir: dərmanın təsirini anlamaq üçün müşahidələr illərlə davam edir. Bütün bu prosesin necə ideallaşdırılacağı barədə hələ də suallar var. İlk yol ayrıcı tədqiqatlar üçün klinik sınaq infrastrukturunu düzəltməyin, yoxsa real dünya sübutlarının ardınca getməyin daha səmərəli olacağıdır. 

Klinik sınaqların sürətli və təsirli aparıla bilməsi fikri daha qədimə dayanır. İlk vaxtlarda klinik sınaqlarda, eynilə Covid epidemiyası zamanı Landray və Horby-nin apardığı tədqiqatda olduğu kimi, təsirli nəticələr əldə edilirdi. İllər keçdikcə bu sınaqlar böyüdü, lakin məlumat toplamaq bahalı hala gəldi. Satış rekordları qıran dərman üçün dərman şirkətləri məlumat toplamağa pul ödəməyə hazırdırlar. Bu da böyük tədqiqatların yalnız şirkətlərin potensial gəlirli hesab etdiyi dərmanlar üçün aparılacağı deməkdir. 

FDA rəsmisi Robert Califf sadə sınaqlar aparılmalı olduğunu deyir. Beləliklə, müəyyən bir şəkildə məlumat toplamaq mümkün olacaq. İkinci dəfə FDA-nın rəhbəri olduqda, daha yaxşı məlumat sisteminə və daha yüksək standartlara ehtiyacı çıxışlarının əsas mövzusuna çevirdi. FDA-nın bu sistem üçün gücünün yetib-yetməyəcəyi aydın deyil. Califf isə həlli başqa yerdə axtarır. 

Verily Amerikadakı bir texnologiya şirkətinin həyat elmləri üzrə tədqiqat qoludur. Califf sınaqların aparılması və məlumatların toplanması ilə bağlı həlli bu şirkətlə birlikdə axtarır. Verily-yə keçmiş FDA rəsmisi Amy Abernethy rəhbərlik edir. Abernethy xəstələri izləyən və problemsiz məlumat toplayan tədqiqatlar qurmağı düşündüyünü söylədi. Texnologiyanın da inkişafı ilə bu tədqiqatlar ucuzlaşacaq və beləliklə, daha çox məlumat əldə edilə bilən randomizə edilmiş sınaqlar (insanların təsadüfi seçildiyi, daha düzgün nəticələr alına bilən tədqiqatlar) aparmaq mümkün olacaq. Abernethy texnologiya ilə plasebo qruplarının kiçiləcəyinə və daha sürətlə işləməyin mümkün olacağına inanır. Lakin hətta bu texnologiyada da randomizə edilmiş sınaqların davam edəcəyini və təsadüfi seçim aparılarkən çox diqqətli və sistemli olmaq lazım gəldiyini söylədi. 

Verily-nin məlumat toplamaqla yanaşı, nəzarətli randomizə edilmiş sınaqlar aparmağı düşünməsi çox müsbət haldır. Ancaq hazırda bir çox real dünya sübutu şirkəti var və onların verdiyi məlumatlar olduqca unikaldır. Bu məlumatlar klinik tədqiqatlardan əvvəl simulyasiyalar aparmağa imkan verir. Bu da böyük və bahalı uğursuzluqların qarşısını almağa və həkimlərin real həyatın tədqiqatlardan nə qədər fərqli olduğunu görməsinə kömək edir. Dərman şirkətlərinin də təzyiqi ilə klinik sınaqlar əvəzinə real dünyadan gələn sübutlardan istifadə olunur. ABŞ-da Konqres bunu dəstəkləsə də, bəzi nadir xəstəliklər üzrə tədqiqatların hələ də kifayət qədər sürətlə irəliləməməsi qəzəb doğurur. Lakin Konqres təsirli yolun randomizə edilmiş sınaqlardan çox real dünya sübutları olduğunu düşünür. Ancaq bir qrup bioetika mütəxəssisi başqa fikirdədir. Bu qrup yazdığı məktubda kifayət qədər təhlükəsiz olmayan və təsiri sübuta yetirilməyən dərmanların xəstələrə fayda verməyəcəyini, Konqresin yalnız FDA-ya dərmanları daha sürətli təsdiqlətməyə çalışdığını və FDA-nın buna uyğunlaşmağa istəkli göründüyünü bildirdi. Eyni qrup indiyədək aparılan tədqiqatların real dünya sübutlarının işləmədiyini göstərdiyini də qeyd etdi. Hazırda klinik tədqiqatlar üçün ayrılan milyard dollarlıq büdcə etimad problemlərini aradan qaldırmağa və ya daha möhkəm nəticələr əldə etməyə deyil, maliyyələşdirilə bilməyən ilkin ideyalara gedir. 

Xərçəng Tədqiqatlarında Texnologiya Bizə Nə Təklif Edir?

Nəhayət, xərçəng peyvəndi tədqiqatlarında əsas diqqət klinik sınaqlara yönəlməyib. Bu da yanlış hissəyə çox pul xərcləyib sonda uğursuz olmaq riskini yaradır. Düzgün məlumatlar olmadan aparılan tədqiqatlar çox risklidir. 

Başqa bir nümunə çoxsaylı xərçəng aşkarlama testləridir. Bu testlər qandakı DNA parçalarını sıralayaraq xərçəngi erkən diaqnoz etməyi hədəfləyir. Buna nail olunduğu hallarda bəzi tənqidçilər erkən diaqnozun fayda verib-verməyəcəyi barədə tərəddüd edirlər. Çünki erkən aşkarlanan bu xərçəngin insan üçün problem yaradıb-yaratmayacağı və ya öz-özünə yox olub-olmayacağı aydın deyil. 

Bir müalicəni xəstəyə tez çatdırmaq çox təbii istəkdir. Lakin bunu düzgün etmək və heç bir yoxlamanı atlamamaq olduqca vacibdir. Aydın olmayan sistem nadir xəstəliklərdən geniş yayılmış xəstəliklərə qədər tətbiq edilərsə, axsama yaranacaq. Vacib olan yaxşı bir tədqiqat sistemini qurmaqdır. Buna nümunə kimi son dövrlərin təsirli inkişaflarından biri olan CAR-T texnologiyasını göstərə bilərik. 

CAR-T (Kimerik Antigen Reseptoru ilə Dəyişdirilmiş T Hüceyrəsi Terapiyası) texnologiyasında xəstənin öz T hüceyrələri götürülür. Virusun köməyi ilə T hüceyrələri xərçəng hüceyrələrinə hücum etmək üçün genetik dəyişdirilir. 

CAR-T ilk dəfə başqa seçimi olmayan uşaqlar və yetkinlər üçün 2017-ci ildə təsdiqləndi. İkinci xətt müalicə alan xəstələrdə bu texnologiyanın sümük iliyindən daha təsirli olduğunu sübut etmək 5 il çəkdi. 

Douglas Olson 14 il əvvəl CAR-T ilə müalicə edilən ilk xərçəng xəstələrindən biri idi. Olson-da xroniki limfositar leykoz (KLL) var idi. O, müalicə aldığı bu texnologiyanın KLL-li yetkinlər üçün hələ də təsdiqlənmədiyini anladı. Çünki ona tətbiq edilən müalicənin bəzi digər qan xərçənglərinə nisbətən daha az təsirli olduğu məlum olmuşdu. Bu sahədə yeni dərmanlar bazara çıxdıqca KLL tədqiqatlarının əhəmiyyəti azaldı. Olson bu tədqiqatın təhlükəsizlik sınağının bir hissəsi idi və müalicə onda işə yaradı. Lakin Olson bu gün yenə KLL olsaydı, CAR-T ilə müalicə edilməyəcəyini və bunu anlamadığını deyir. Beləliklə, düzgün məlumatların nə qədər vacib olduğunu gördük. 

Nəticədə Nəyə Ehtiyacımız Var?

Nəticə olaraq, hər gün yeni müalicələrin və inqilabi kəşflərin yarandığı biologiya əsrinin içindəyik. Ancaq içində olduğumuz sistemin infrastruktur və daha bir çox problemi var. İnkişafın sürətlənməsi, yeni müalicələrin təhlükəsiz şəkildə bazara çıxması üçün düzgün məlumatları əldə etdiyimiz və təsirli klinik tədqiqatların aparıla bildiyi sistemə ehtiyacımız var. Buna nail olduqda səhiyyə dünyasında bizi çox həyəcanlı günlər gözləyir.