Готовы ли мы к веку биологии?

Благодаря ежедневно развивающимся технологиям мы живем в совершенно новой эпохе. Эти перемены видны во всех сферах жизни: вакцины, с которыми мы особенно хорошо познакомились во время пандемии, лекарства с меньшими побочными эффектами, раннее выявление рака, совершенствование методов визуализации, генетические исследования, персонализированное прецизионное лечение... Эти и многие другие достижения стали причиной того, что нынешнее столетие называют веком биологии. Но что на самом деле означает век биологии и готовы ли мы к нему?  

20-й век считается веком физики и технологий. Тогда в этих областях появилось множество открытий, поднявших мир на совершенно новый уровень. Такие имена, как Albert Einstein и Steve Jobs, вошли в мировую историю. С началом 2000-х годов развитие биотехнологий привело нас к новой эпохе. 

Начало века биологии

Начавшийся в 1990 году и завершившийся через 13 лет, в апреле 2003 года, проект «Геном человека» — одно из важнейших исследований в истории человечества. Он стал для нас поворотным моментом и, возможно, началом века биологии. 

В рамках проекта «Геном человека» была составлена полная карта генов человека. Это позволило лучше понять строение и функции генов, то есть то, как они работают. Новые знания дали надежду при многих генетических заболеваниях — раке, диабете, волчанке, болезни Альцгеймера. В этих областях началось множество исследований, а генетические работы ускорились. Благодаря редактированию генов мы стали создавать новые подходы к генетическим заболеваниям и новые лекарства. Самая популярная из таких технологий, получившая в 2020 году также Нобелевскую премию по медицине, — CRISPR. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats, то есть короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) — технология, позволяющая редактировать гены. С ее помощью ген можно выключить, отредактировать или изменить. Эта технология, занимающая важное место в лечении таких заболеваний, как рак, гепатит B и серповидноклеточная анемия, уже начала демонстрировать свою пользу.

Серповидноклеточная анемия делала жизнь Jimi Olaghere очень тяжелой. Это наследственное заболевание, замедляющее или блокирующее кровоток и вызывающее болезненные симптомы. Из-за своих проявлений болезни Jimi часто приходилось отменять авиаперелеты. Он неоднократно попадал в реанимацию и из-за кризов был вынужден выбрать другой профессиональный путь. Однажды он описал заболевание так: «Я чувствую, будто серповидноклеточная анемия — кукловод, управляющий моей жизнью, а я — его марионетка». 

Родившийся и выросший в Нигерии Jimi отправился в Америку в надежде на лечение. В Америке в рамках клинического испытания ему рассказали о терапии, которая помогла ему вести нормальную жизнь и наслаждаться такими событиями, как родительство. 

Для этого лечения ученые выделили клетки из крови Jimi. С помощью CRISPR отредактировали его ДНК. Затем дали препарат для очищения костного мозга — области образования клеток крови. После тяжелого режима подготовки новые клетки ввели в кровь Jimi. Они начали производить здоровые клетки, и потребность в трансфузиях — переливаниях крови — почти исчезла. 

Все больше людей, подобных Jimi Olaghere, благодаря новым методам лечения, появляющимся с развитием технологий, могут восстанавливать здоровье и жить счастливо. Но успеваем ли мы за веком биологии?

Мы испытываем пределы медицины

Мы рассказали о пользе революционных открытий, таких как проект «Геном человека» и CRISPR. Но это не позволяет игнорировать трудности новой эпохи. 

Последние 10 лет называют золотым веком открытия лекарств . С 2012 по 2021 год FDA — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — одобрило 430 новых препаратов. По сравнению с предыдущими 10 годами это было на 73% больше. Среди этих 430 одобренных препаратов были иммунотерапевтические средства против рака, препараты от диабета для борьбы с ожирением, вакцины против менингита и вакцины против COVID, а также первые методы генной терапии. 

Иллюстрация: Число препаратов, ежегодно одобряемых FDA

К концу этой эпохи медицина стала достигать своих пределов, то есть темпы начали снижаться. Например, вместо технического совершенствования CRISPR предстоит испытывать, насколько хорошо она работает в лечении. Для терапии или препарата важна не только эффективность, но и безопасность. Так, в 2004 году рекорды продаж бил препарат от артрита — воспаления суставов — Vioxx, который затем отозвали с рынка после того, как клинические исследования выявили вызываемые им инфаркты. Вслед за возникшими проблемами доверия обнаружилось, что и многие другие лекарства вызывают новые заболевания. Сегодня подобные споры реже. Но причина не в том, что создана безопасная система: ученые пошли совершенно иным путем. 

Новые стратегии для нового лекарства

Разработка и выпуск нового лекарства на рынок — очень сложный процесс. Лабораторные и клинические испытания с участием добровольцев, рандомизация — случайное распределение пациентов — и группы плацебо, а также сбор необходимых данных делают этот процесс долгим и дорогим. Но несмотря на все исследования известно, что у любого химического лечения будет побочный эффект. Здесь главная цель — чтобы польза препарата превышала вред.

Чтобы доказать действие препарата, его надлежащим образом дают тысячам людей и наблюдают за побочными эффектами. Только так ученые могут убедиться в его состоятельности. Но со временем этот подход стал требовать больше участников и повышал затраты на каждого пациента. В 2015 году одна фармацевтическая компания сообщила, что стоимость крупного исследования нового средства для снижения холестерина с участием 30 тысяч человек превысила 1 миллиард долларов. Проблема затрат сильно ограничила исследования. 

Вместо решения трудностей со сбором данных фармацевтические компании стали сосредотачиваться на более редких заболеваниях — рассеянном склерозе (РС), редких видах рака и аутоиммунных болезнях. При них результат от препаратов можно получить быстрее, чем при распространенных заболеваниях. Например, для пациента с раком без других надежд даже уменьшение опухоли считается успехом. Так компании смогли разрабатывать препараты в гораздо меньших группах и выпускать их по более высоким ценам.

С 2007 по 2021 год средняя месячная цена нового препарата выросла с 2115 долларов до 180 тысяч долларов. Доля препаратов стоимостью более 150 тысяч долларов также выросла с 9% до 47%. Однако многие ученые считают неверным следовать этому пути вместо испытаний со случайным распределением участников. В такой системе трудно понять, действительно ли препарат работает. При этом медицинской инфраструктуры недостаточно для правильной системы рандомизированных исследований. Поэтому мы остаемся неподготовленными к веку биологии : много лекарств обладают большим потенциалом, но надлежащие испытания стали очень дорогими как для редких, так и для распространенных заболеваний.

Другая проблема — выбор испытаний для финансирования. Поддержка каждого перспективного клинического исследования тоже не является полезным решением. Например, некоторые фармацевтические гиганты, разрабатывающие иммунотерапевтических препараты, начали создавать все возможные их сочетания. Известный своими работами по развитию иммунотерапии нобелевский лауреат James Allison, считает этот подход совершенно неверным. По его словам, нужна система правильных небольших исследований, позволяющая собирать данные пациентов и понимать реакцию иммунной системы на каждую новую комбинацию препаратов. Allison считает, что любое испытание вне этих потребностей будет ошибочным, поскольку завершится неудачей. Для проведения правильных исследований James Allison создал независимый от существующей системы Институт James P. Allison.

Пандемия COVID-19: использование кризиса

Среди этих трудностей неожиданная ситуация создала возможность исследований в правильно устроенной системе. Во время пандемического кризиса ученые смогли проводить очень продуктивные работы. Например, разработчики вакцин быстро получили возможность исследовать группу из 30 тысяч добровольцев и собирать данные, наблюдая за ними. Благодаря кризису стали возможны крупные эффективные исследования, как 20 лет назад. Уже через несколько месяцев мы увидели на рынке вакцины разных компаний. 

Разработка вакцин и препаратов для уже заболевших во время пандемии позволила увидеть все проблемы системы. 

В начале пандемии для лечения COVID сначала предложили такие препараты, как гидроксихлорохин, ивермектин и тоцилизумаб . Затем вместо исследований, способных проверить их эффективность, начались тысячи небольших работ, не позволявших определить, помогают ли препараты выздоровлению. В это время два британских ученых изменили ход событий: Martin Landray и Peter Horby. 

Landray говорил о необходимости крупного клинического исследования, чтобы узнать, какие препараты могут лечить заболевание. Позже через посредника он познакомился с Horby — эпидемиологом инфекционных заболеваний в Оксфорде. Они поняли, что для необходимых исследований можно использовать Национальную службу здравоохранения Великобритании. Обычно в клинической работе стремятся отслеживать все данные, что повышает затраты. Но Landray и Horby сосредоточились на сведениях, легко собираемых из медицинских карт, и тщательно отобрали необходимые данные. Их исследование получило национальное одобрение NHS — Национальной службы здравоохранения Великобритании. Так в нем смогли участвовать обычные врачи, а не только сотрудники, работающие с фармацевтическими компаниями. 

Исследование Landray и Horby RECOVERY оказалось более определяющим, чем другие работы, в вопросе о том, какие препараты помогают пациентам с COVID. Оно показало неэффективность гидроксихлорохина (Plaquenil), широко применявшегося у таких пациентов в Нью-Йорке. Через 2 недели дешевый препарат дексаметазон (кортизон), начавший применяться вместо него, снизил смертность пациентов на искусственной вентиляции легких на 35%. Благодаря исследованию с множеством других положительных результатов Landray и Horby получили рыцарские звания в Англии. 

Это был не единственный эффективный путь. Другой — использование доказательств реальной клинической практики: данных из медицинских карт и источников за пределами клинических испытаний. Их обычно получают из плановых осмотров, аптечных записей и даже социальных сетей. Во время пандемии использование таких сведений для наблюдения за эффективностью и побочными эффектами лекарств оказалось весьма полезным. 

После уроков пандемии возник вопрос: почему сбор сведений о том, работают ли методы лечения и как возникают и распространяются заболевания, должен быть задачей только исследователей? В идеале это должно быть свойством самой системы здравоохранения. Идеальная система автоматически собирает данные и проводит рандомизированные контролируемые испытания разных методов лечения. Ответ на вопрос, почему такой системы нет, сложнее, чем кажется. Разные точки зрения еще больше осложняют процесс. Например, подход системы здравоохранения США ориентирован на изобретение новых устройств. Вместо поиска более быстрых и эффективных путей и развития инфраструктуры внимание сосредоточено на новых методах лечения. Это приводит к игнорированию терапии, способной помочь большим группам людей, и появлению очень дорогих недоступных препаратов.    

Какой метод исследования правильный?

Поиск правильной системы — сложный процесс: путь лечения от исследования до выхода на рынок долог и труден. Работа не заканчивается и после этого — наблюдения продолжаются годами, чтобы понять действие препарата. Вопросов об идеальном устройстве всего процесса по-прежнему много. Первая развилка — что эффективнее: улучшать инфраструктуру клинических испытаний или искать доказательства реальной практики. 

Идея быстрых и эффективных клинических испытаний появилась давно. Изначально они могли давать действенные результаты, как исследование Landray и Horby во время COVID. С годами испытания стали масштабнее, но сбор данных — дороже. Для препаратов с рекордными продажами компании готовы платить за сбор сведений. Это означает, что крупные исследования будут проводиться только для лекарств, которые компании считают потенциально прибыльными. 

Представитель FDA Robert Califf говорит о необходимости простых испытаний, позволяющих собирать данные. Когда он во второй раз возглавил FDA, потребность в лучшей системе данных и более высоких стандартах стала основной темой его выступлений. Неясно, хватит ли FDA возможностей для такой системы. Сам Califf ищет решение в другом месте. 

Verily — исследовательское подразделение наук о жизни одной американской технологической компании. Califf ищет вместе с ней решение для проведения испытаний и сбора данных. Verily возглавляет бывшая представительница FDA Amy Abernethy. Она рассказала, что планирует исследования с наблюдением за пациентами и беспрепятственным сбором данных. С развитием технологий такие работы станут дешевле, и можно будет проводить рандомизированные испытания — исследования со случайным отбором участников, позволяющие получать более правильные результаты, — с большим объемом данных. Abernethy верит, что технологии позволят уменьшить группы плацебо и работать быстрее. Но даже с такими технологиями рандомизированные испытания сохранятся, а случайный отбор необходимо проводить крайне внимательно и системно. 

Намерение Verily не только собирать данные, но и проводить рандомизированные контролируемые испытания — очень положительный момент. Сегодня существует много компаний, работающих с доказательствами реальной практики, и их данные весьма уникальны. Они позволяют проводить моделирование до клинических исследований, избегать крупных дорогостоящих неудач и видеть, насколько реальная жизнь отличается от исследовательских условий. Под давлением фармацевтических компаний доказательства реальной практики используются вместо клинических испытаний. Хотя Конгресс США поддерживает это, сохраняется возмущение из-за недостаточно быстрого прогресса исследований некоторых редких болезней. Конгресс считает эффективным путем именно данные реальной практики, а не рандомизированные испытания. Однако группа биоэтиков придерживается другого мнения. В письме они заявили, что недостаточно безопасные препараты с недоказанной эффективностью не принесут пользы пациентам, что Конгресс лишь добивается ускоренного одобрения лекарств FDA, а ведомство, похоже, готово следовать этому. Та же группа отметила, что до сих пор исследования показывали неэффективность доказательств реальной практики. Сейчас миллиардные бюджеты клинических исследований идут на ранние идеи, не получающие финансирования, вместо решения проблем доверия или получения более надежных результатов. 

Что технологии предлагают исследованиям рака?

Наконец, основное внимание в исследованиях противораковых вакцин сосредоточено не на клинических испытаниях. Это создает риск потратить слишком много денег не на то и в итоге потерпеть неудачу. Работы без правильных данных крайне рискованны. 

Другой пример — тесты для одновременного выявления нескольких видов рака. Они направлены на раннюю диагностику путем секвенирования фрагментов ДНК в крови. Даже при успехе некоторые критики сомневаются в пользе раннего выявления: неясно, станет ли найденный рак проблемой для человека или не исчезнет ли самостоятельно. 

Желание быстро предоставить пациенту лечение вполне естественно. Но очень важно сделать это правильно, не пропустив ни одной проверки. Использование неясно устроенной системы для редких и распространенных заболеваний приведет к сбоям. Главное — создать качественную исследовательскую систему. Примером может служить одно из недавних эффективных достижений — технология CAR-T. 

CAR-T — терапия T-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором, — предполагает выделение собственных T-клеток пациента. С помощью вируса их генетически изменяют, чтобы они атаковали раковые клетки. 

CAR-T впервые одобрили в 2017 году для детей и взрослых, у которых не было других вариантов. Потребовалось 5 лет, чтобы доказать большую эффективность этой технологии по сравнению с методом, использующим костный мозг, у пациентов, получающих лечение второй линии. 

Douglas Olson был одним из первых пациентов с раком, получивших CAR-T 14 лет назад. У него был хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Он обнаружил, что технология, которой его лечили, до сих пор не одобрена для взрослых с ХЛЛ: выяснилось, что она менее эффективна, чем при некоторых других видах рака крови. По мере появления новых препаратов значение исследований ХЛЛ снизилось. Olson участвовал в испытании безопасности, и лечение ему помогло. Но он говорит, что не понимает, почему, будь у него ХЛЛ сегодня, CAR-T ему не назначили бы. Этот пример вновь показывает важность правильных данных. 

Что нам в итоге необходимо?

Итак, мы живем в век биологии, когда каждый день появляются новые методы лечения и прорывные открытия. Но у существующей системы есть инфраструктурные и многие другие проблемы. Для ускорения прогресса и безопасного вывода новых методов лечения на рынок нужна система, дающая правильные данные и позволяющая проводить эффективные клинические исследования. Если это удастся, нас ждут очень интересные времена в мире здравоохранения.