Sind wir bereit für das Jahrhundert der Biologie?

Mit der täglich fortschreitenden Technologie befinden wir uns in einer völlig neuen Ära. Diese Entwicklung zeigt sich in allen Lebensbereichen: Impfstoffe, die uns durch die Pandemie besonders vertraut wurden, Medikamente mit weniger Nebenwirkungen, früh erkannte Krebserkrankungen, verbesserte Bildgebung, genetische Forschung und individuell zugeschnittene Präzisionsbehandlungen. Diese und unzählige weitere Fortschritte führen dazu, dass unser Jahrhundert als Jahrhundert der Biologie bezeichnet wird. Doch was bedeutet das Jahrhundert der Biologie eigentlich, und sind wir darauf vorbereitet?  

Das 20. Jahrhundert gilt als Jahrhundert der Physik und Technologie. Damals veränderten zahlreiche Erfindungen in diesen Bereichen die Welt grundlegend. Namen wie Albert Einstein und Steve Jobs gingen in die Weltgeschichte ein. Mit Beginn der 2000er-Jahre und der Entwicklung der Biotechnologie traten wir in eine neue Epoche ein. 

Der Beginn des Jahrhunderts der Biologie

Das 1990 begonnene und 13 Jahre später, im April 2003, abgeschlossene Humangenomprojekt zählt zu den wichtigsten Vorhaben der Menschheitsgeschichte. Es war ein Wendepunkt und vielleicht der Beginn des Jahrhunderts der Biologie. 

Im Humangenomprojekt wurde die gesamte Genkarte des Menschen erstellt. Dadurch verstanden wir den Aufbau und die Funktion eines Gens, also seine Arbeitsweise, besser. Die neuen Erkenntnisse schufen Hoffnung bei vielen genetischen Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, Lupus und Alzheimer. In diesen Bereichen begann eine intensive Forschung; genetische Untersuchungen gewannen an Tempo. Mithilfe von Geneditierungstechnologien entwickeln wir inzwischen neue Ansätze gegen genetische Erkrankungen und neue Medikamente. Die bekannteste dieser Technologien, die 2020 auch den Medizinnobelpreis erhielt, ist CRISPR. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats, sinngemäß Cluster regelmäßig beabstandeter palindromischer Wiederholungen) ist im Kern eine Technologie zur Bearbeitung von Genen. Mit ihr lassen sich Gene stilllegen, bearbeiten oder verändern. Bei Erkrankungen wie Krebs, Hepatitis B und Sichelzellanämie hat die Technologie bereits große Bedeutung erlangt und beginnt, ihren Nutzen zu zeigen.

Jimi Olaghere hatte wegen seiner Sichelzellanämie ein äußerst schwieriges Leben. Diese Erbkrankheit verlangsamt oder blockiert den Blutfluss und verursacht schmerzhafte Beschwerden. Wegen seiner Symptome musste Jimi häufig Flüge absagen. Er wurde oft intensivmedizinisch behandelt und musste aufgrund seiner Krisen einen anderen Berufsweg einschlagen. Einmal beschrieb er die Erkrankung so: „Die Sichelzellanämie fühlt sich an wie ein Puppenspieler, der mein Leben kontrolliert, und ich bin seine Marionette.“ 

Jimi wurde in Nigeria geboren und wuchs dort auf. In der Hoffnung auf eine Behandlung reiste er in die USA. Dort wurde ihm in einer klinischen Studie eine Therapie vorgestellt, die ihm ein normales Leben und Erfahrungen wie das Elternsein ermöglichen sollte. 

Für diese Behandlung entnahmen Wissenschaftler Zellen aus Jimis Blut und bearbeiteten mithilfe von CRISPR deren DNA. Anschließend erhielt er ein Medikament zur Reinigung des Knochenmarks (des Ortes, an dem Blutzellen entstehen) . Nach einem belastenden Behandlungsschema wurden neue Zellen in Jimis Blut injiziert. Sie begannen nun, gesunde Zellen zu bilden. Der Bedarf an Transfusionen (Blutübertragungen) entfiel damit nahezu vollständig. 

Wie Jimi Olaghere können dank neuer, technologisch ermöglichter Behandlungen immer mehr Menschen wieder gesund werden und ein glückliches Leben führen. Doch können wir mit dem Jahrhundert der Biologie Schritt halten?

Wir stoßen an die Grenzen der Medizin

Wir haben über den Nutzen revolutionärer Entwicklungen wie des Humangenomprojekts und CRISPR gesprochen. Diese Fortschritte dürfen uns jedoch nicht die Schwierigkeiten dieser Ära übersehen lassen. 

Die vergangenen 10 Jahre gelten als goldenes Zeitalter der Arzneimittelentdeckung . Von 2012 bis 2021 erhielten 430 neue Medikamente eine Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA. Das waren gegenüber den vorausgegangenen 10 Jahren 73% mehr. Zu diesen 430 zugelassenen Medikamenten gehören Immuntherapien gegen Krebs, Diabetesmedikamente zur Bekämpfung von Adipositas, Meningitis- und Covid-Impfstoffe sowie die ersten Gentherapien. 

Abbildung: Zahl der jährlich von der FDA zugelassenen Medikamente

Am Ende dieser Ära werden nun die Grenzen der Medizin spürbar; das Tempo beginnt nachzulassen. Bei CRISPR wird es beispielsweise künftig nicht mehr nur um technische Verbesserungen gehen, sondern um Tests, die zeigen, wie gut es in Behandlungen tatsächlich funktioniert. Entscheidend ist nicht allein die Wirksamkeit einer Therapie oder eines Medikaments, sondern auch ihre Sicherheit. So wurde das 2004 besonders umsatzstarke Arthritismedikament gegen Gelenkentzündungen Vioxx später vom Markt genommen, nachdem klinische Studien gezeigt hatten, dass es Herzinfarkte verursachte. Im Zuge der daraus entstandenen Vertrauensprobleme zeigte sich, dass auch viele andere Medikamente weitere Erkrankungen auslösen konnten. Heute sind solche Kontroversen seltener. Der Grund ist jedoch nicht, dass ein sicheres System geschaffen worden wäre. Stattdessen schlugen Wissenschaftler einen ganz anderen Weg ein. 

Neue Strategien für ein neues Medikament

Ein neues Medikament zu entwickeln und auf den Markt zu bringen, ist äußerst aufwendig. Laborversuche, klinische Studien, randomisierte Gruppen mit freiwilligen Teilnehmern, also mit zufälliger Patientenzuteilung, und Placebogruppen sowie das Sammeln der erforderlichen Daten machen den Prozess langwierig und teuer. Trotz all dieser Untersuchungen ist bekannt, dass jede chemische Behandlung Nebenwirkungen haben wird. Das eigentliche Ziel ist, dass der Nutzen des Medikaments seinen Schaden überwiegt.

Um die Wirksamkeit eines Medikaments zu belegen, wird es Tausenden Menschen auf geeignete Weise verabreicht, und die Nebenwirkungen werden beobachtet. Nur so können Wissenschaftler sich seiner Eignung sicher sein. Mit diesem Vorgehen stiegen jedoch mit der Zeit die Teilnehmerzahlen und die Kosten je Patient. Ein Pharmaunternehmen erklärte 2015, eine große Studie zu einer neuen cholesterinsenkenden Behandlung mit 30 Tausend Teilnehmern habe mehr als 1 Milliarde Dollar gekostet. Dieses Kostenproblem schränkte die Forschung erheblich ein. 

Anstatt sich den Schwierigkeiten der Datenerhebung zu stellen, konzentrierten sich Pharmaunternehmen zunehmend auf seltenere Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS), seltenere Krebsarten oder Autoimmunerkrankungen. Bei solchen Erkrankungen lassen sich medikamentöse Ergebnisse schneller erkennen als bei häufigen Krankheiten. Für einen Krebspatienten ohne Hoffnung gilt beispielsweise schon die Verkleinerung eines Tumors als Erfolg. Auf diese Weise konnten Unternehmen mit deutlich kleineren Studiengruppen Medikamente entwickeln und zu höheren Preisen vermarkten.

Zwischen 2007 und 2021 stieg der durchschnittliche monatliche Preis eines neuen Medikaments von 2115 auf 180 Tausend Dollar. Zugleich wuchs der Anteil der Medikamente mit Kosten von mehr als 150 Tausend Dollar von 9% auf 47%. Viele Wissenschaftler halten diesen Weg anstelle von Studien mit zufällig zugeteilten Versuchsgruppen jedoch für falsch. In diesem System lässt sich nur schwer erkennen, ob ein Medikament tatsächlich wirkt. Die medizinische Infrastruktur reicht allerdings nicht für ein geeignetes System randomisierter Studien aus. Dadurch sind wir auf das Jahrhundert der Biologie nicht vorbereitet . Es gibt viele vielversprechende Medikamente, doch ob für seltene oder häufige Erkrankungen: Studien korrekt durchzuführen, ist sehr teuer geworden.

Eine weitere Frage lautet, welche Studien finanziert werden sollten. Auch die Förderung jeder vielversprechenden klinischen Studie ist keine sinnvolle Lösung. Einige große Pharmaunternehmen begannen beispielsweise, mit Immuntherapeutika alle denkbaren Kombinationen zu entwickeln. Der für seine Arbeiten zur Entwicklung von Immuntherapeutika mit einem Nobelpreis ausgezeichnete James Allison hält diesen Ansatz für völlig falsch. Benötigt werde vielmehr ein System geeigneter kleiner Studien, in denen Daten von Patienten gesammelt werden, um die Reaktion des Immunsystems auf jede neue Medikamentenkombination zu verstehen. Jede Studie außerhalb dieses Bedarfs sei laut Allison verfehlt, weil sie scheitern werde. Um die richtigen Studien durchführen zu können, hat James Allison außerhalb des bestehenden Systems das James P. Allison-Institut gegründet.

Die Krise der Covid-19-Pandemie nutzen

Inmitten dieser Schwierigkeiten eröffnete eine völlig unerwartete Situation die Möglichkeit, in einem geeigneten System zu forschen. In der pandemiebedingten Krise konnten Forscher sehr wirksame Studien durchführen. Impfstoffentwickler fanden beispielsweise rasch eine Gruppe von 30 Tausend Freiwilligen und gewannen Daten durch deren Beobachtung. So wurden wieder große, aussagekräftige Studien wie vor 20 Jahren möglich. Innerhalb weniger Monate kamen Impfstoffe verschiedener Unternehmen auf den Markt. 

Die Entwicklung von Impfstoffen und Medikamenten für bereits Erkrankte machte während der Pandemie sämtliche Probleme des Systems sichtbar. 

Zu Beginn der Covid-Pandemie wurden zunächst Medikamente wie Hydroxychloroquin, Ivermectin und Tocilizumab zur Behandlung vorgeschlagen. Statt ihre Wirksamkeit in aussagekräftigen Studien zu prüfen, wurden Tausende kleine Untersuchungen begonnen, die nicht klären konnten, ob die Mittel bei der Genesung halfen. In dieser Zeit veränderten zwei Wissenschaftler in England den Verlauf der Pandemie: Martin Landray und Peter Horby. 

Landray forderte eine große klinische Studie, um herauszufinden, welche Medikamente die Krankheit behandeln könnten. Später lernte er über einen Vermittler Horby kennen, einen Epidemiologen für Infektionskrankheiten in Oxford. Beide erkannten, dass sie den britischen National Health Service für die nötigen Untersuchungen nutzen konnten. Normalerweise wird in einer klinischen Studie versucht, jeden einzelnen Datenpunkt zu verfolgen, was die Kosten erhöht. Landray und Horby konzentrierten sich dagegen auf leicht aus Krankenakten verfügbare Informationen und gewannen daraus sorgfältig die benötigten Daten. Ihre Studie erhielt eine landesweite Genehmigung des NHS, des britischen National Health Service. So konnten auch gewöhnliche Ärzte teilnehmen, nicht nur solche, die mit Pharmaunternehmen zusammenarbeiteten. 

Landrays und Horbys Studie RECOVERY lieferte im Vergleich zu anderen Untersuchungen klarere Antworten darauf, welche Medikamente Covid-Patienten helfen könnten. Sie zeigte, dass das in New York häufig eingesetzte Hydroxychloroquin (Plaquenil) unwirksam war. Das 2 Wochen später stattdessen eingesetzte günstige Medikament Deksametoz (Kortison) verringerte die Sterblichkeit beatmeter Patienten um 35%. Aufgrund der Studie mit vielen weiteren positiven Ergebnissen wurden Landray und Horby in England zu Rittern geschlagen. 

Dies war nicht der einzige wirksame Weg. Eine weitere Möglichkeit ist die Nutzung von Real-World-Evidenz, also Daten aus Gesundheitsakten und anderen Quellen außerhalb klinischer Studien. Sie stammen etwa aus Routineuntersuchungen, Apothekenunterlagen oder sogar sozialen Medien. Ihre Nutzung zur Überwachung von Arzneimittelwirksamkeit und Nebenwirkungen war während der Pandemie sehr wirkungsvoll. 

Nach diesen Erfahrungen wurde gefragt, warum allein die Forschung Informationen darüber sammeln sollte, ob Behandlungen wirken oder wie Krankheiten entstehen und sich ausbreiten. Idealerweise sollte dies eine Eigenschaft des Gesundheitssystems selbst sein. Ein ideales System würde automatisch Daten sammeln und randomisierte, kontrollierte Studien zu unterschiedlichen Behandlungen durchführen. Warum es ein solches System nicht gibt, ist schwieriger zu beantworten, als es zunächst scheint. Unterschiedliche Sichtweisen erschweren den Prozess zusätzlich. Das US-Gesundheitssystem konzentriert sich beispielsweise auf die Erfindung neuer Geräte. Statt schnellere, wirksamere Wege zu suchen und die Infrastruktur auszubauen, richtet man den Blick auf neue Therapien. Dadurch können Behandlungen für große Bevölkerungsgruppen übersehen werden, während sehr teure, für viele unerreichbare Medikamente entstehen.    

Was ist die richtige Forschungsmethode?

Das geeignete System zu finden, ist komplex. Der Weg einer Therapie von der Forschung bis zur Markteinführung ist lang und schwierig. Auch danach ist die Arbeit nicht beendet: Beobachtungen zur Wirkung laufen jahrelang weiter. Wie sich der gesamte Prozess ideal gestalten lässt, ist weiterhin offen. Die erste Weggabelung betrifft die Frage, ob eine bessere Infrastruktur für klinische Studien oder die stärkere Nutzung von Real-World-Evidenz wirksamer wäre. 

Die Idee, klinische Studien rasch und wirksam durchzuführen, ist älter. Anfangs konnten sie ähnlich aussagekräftige Ergebnisse liefern wie Landrays und Horbys Untersuchung während der Covid-Pandemie. Im Laufe der Jahre wuchsen die Studien, doch die Datenerhebung wurde teuer. Bei einem besonders umsatzstarken Medikament sind Pharmaunternehmen bereit, für Daten zu bezahlen. Große Studien finden daher nur für Medikamente statt, die Unternehmen für potenziell gewinnbringend halten. 

Der FDA-Vertreter Robert Califf fordert einfachere Studien, damit sich überhaupt Daten sammeln lassen. Bei seinem zweiten Amtsantritt als FDA-Leiter machte er den Bedarf an besseren Datensystemen und höheren Standards zum Schwerpunkt seiner Reden. Ob die FDA genug Einfluss für ein solches System hat, ist unklar. Califf sucht die Lösung deshalb an anderer Stelle. 

Verily ist der Forschungsbereich für Lebenswissenschaften eines amerikanischen Technologieunternehmens. Gemeinsam mit dieser Firma sucht Califf nach einer Lösung für die Durchführung von Studien und die Datenerhebung. An der Spitze von Verily steht die frühere FDA-Vertreterin Amy Abernethy. Sie erklärte, sie wolle Studien entwickeln, die Patienten begleiten und reibungslos Daten sammeln. Mit dem technischen Fortschritt würden solche Untersuchungen günstiger. So könnten randomisierte Studien mit einer größeren Datenbasis (Untersuchungen mit zufälliger Personenauswahl, die genauere Ergebnisse ermöglichen) durchgeführt werden. Abernethy glaubt, dass die Technologie kleinere Placebogruppen und schnelleres Arbeiten ermöglichen kann. Auch dann würden randomisierte Studien jedoch bestehen bleiben, und bei der Zufallsauswahl müsse äußerst sorgfältig und systematisch vorgegangen werden. 

Dass Verily neben der Datenerhebung auch randomisierte, kontrollierte Studien plant, ist sehr positiv. Inzwischen gibt es jedoch viele Anbieter von Real-World-Evidenz mit einzigartigen Daten. Diese ermöglichen Simulationen vor klinischen Studien, können große, teure Fehlschläge verhindern und Ärzten zeigen, wie stark sich der Alltag von der Forschung unterscheidet. Auch auf Druck der Pharmaunternehmen wird Real-World-Evidenz anstelle klinischer Studien verwendet. Der US-Kongress unterstützt dies, obwohl Unmut darüber besteht, dass die Forschung bei manchen seltenen Erkrankungen weiterhin nicht rasch genug vorankommt. Der Kongress hält Real-World-Evidenz statt randomisierter Studien für den wirksamen Weg. Eine Gruppe von Bioethikern widerspricht jedoch. In einem Brief erklärte sie, Medikamente mit unzureichend belegter Sicherheit und Wirksamkeit würden Patienten nicht helfen. Der Kongress versuche lediglich, die FDA zu schnelleren Zulassungen zu bewegen, und die Behörde scheine dem folgen zu wollen. Dieselbe Gruppe erklärte außerdem, bisherige Studien hätten gezeigt, dass Real-World-Evidenz nicht funktioniere. Das für klinische Studien vorgesehene Milliarden-Dollar-Budget fließt derzeit eher in bisher nicht finanzierte frühe Ideen als in die Beseitigung von Vertrauensproblemen oder belastbarere Ergebnisse. 

Was bietet uns die Technologie in der Krebsforschung?

Bei der Entwicklung von Krebsimpfstoffen liegt der eigentliche Schwerpunkt schließlich nicht auf klinischen Studien. Dadurch droht viel Geld in den falschen Bereich zu fließen und am Ende ein Fehlschlag. Forschung ohne geeignete Daten ist sehr riskant. 

Ein weiteres Beispiel sind Tests zur Erkennung mehrerer Krebsarten. Durch die Sequenzierung von DNA-Fragmenten im Blut sollen sie Krebs frühzeitig erkennen. Selbst wenn das gelingt, sind manche Kritiker unsicher, ob die Früherkennung einen Nutzen bringt. Denn es ist unklar, ob ein so früh entdeckter Krebs überhaupt ein Problem verursacht hätte oder von selbst verschwunden wäre. 

Eine Behandlung rasch zu Patienten zu bringen, ist ein sehr verständlicher Wunsch. Entscheidend ist jedoch, dies richtig zu tun und keine Prüfung auszulassen. Wird ein unklares System sowohl für seltene als auch für häufige Erkrankungen verwendet, entstehen Schwierigkeiten. Wichtig ist ein gutes Forschungssystem. Als Beispiel für eine der wirksamen Entwicklungen der jüngeren Zeit kann die CAR-T-Technologie dienen. 

Bei CAR-T (Therapie mit durch chimäre Antigenrezeptoren modifizierten T-Zellen) werden dem Patienten eigene T-Zellen entnommen. Mithilfe eines Virus werden diese genetisch so verändert, dass sie Krebszellen angreifen. 

CAR-T wurde 2017 erstmals für Kinder und Erwachsene ohne andere Behandlungsmöglichkeiten zugelassen. Es dauerte 5 Jahre, nachzuweisen, dass die Technologie bei Patienten in der Zweitlinie wirksamer als Knochenmark ist. 

Douglas Olson gehörte zu den ersten Krebspatienten, die vor 14 Jahren mit CAR-T behandelt wurden. Er hatte chronische lymphatische Leukämie (CLL). Er stellte fest, dass die bei ihm verwendete Technologie für Erwachsene mit CLL noch immer nicht zugelassen war. Die Behandlung hatte sich nämlich als weniger wirksam erwiesen als bei einigen anderen Blutkrebsarten. Mit der Markteinführung neuer Medikamente verlor die CLL-Forschung an Bedeutung. Olson war Teil einer Sicherheitsstudie, und die Behandlung wirkte bei ihm. Er sagt jedoch, dass er heute bei einer erneuten CLL-Erkrankung nicht mit CAR-T behandelt würde und dies nicht verstehe. Das verdeutlicht, wie wichtig geeignete Daten sind. 

Was brauchen wir also?

Wir leben im Jahrhundert der Biologie, in dem täglich neue Behandlungen und bahnbrechende Entdeckungen entstehen. Unser System hat jedoch zahlreiche Probleme, unter anderem mit seiner Infrastruktur. Um Fortschritte zu beschleunigen und neue Therapien sicher auf den Markt zu bringen, brauchen wir ein System, das geeignete Daten und wirksame klinische Studien ermöglicht. Wenn uns dies gelingt, stehen der Medizin äußerst spannende Zeiten bevor.