Suntem pregătiți pentru secolul biologiei?

Tehnologia, care evoluează de la o zi la alta, ne-a adus într-o epocă nouă. Vedem aceste progrese în toate domeniile vieții: vaccinurile cu care ne-am familiarizat în pandemie, medicamentele cu mai puține reacții adverse, cancerele diagnosticate precoce, tehnicile imagistice în dezvoltare, cercetarea genetică și tratamentele de precizie individualizate. Nenumărate asemenea progrese fac ca secolul în care trăim să fie numit secolul biologiei. Dar ce înseamnă, de fapt, secolul biologiei și suntem pregătiți pentru el?  

Secolul 20 este considerat secolul fizicii și tehnologiei. Numeroase descoperiri în aceste domenii au dus lumea la un nivel nou. Nume precum Albert Einstein și Steve Jobs și-au câștigat locul în istorie. Odată cu începutul anilor 2000, dezvoltarea biotehnologiei ne-a făcut să pășim într-o epocă nouă. 

Începutul secolului biologiei

Început în 1990 și încheiat 13 ani mai târziu, în aprilie 2003, Proiectul Genomului Uman este unul dintre cele mai importante studii din istoria omenirii. Reprezintă un punct de cotitură și poate chiar începutul secolului biologiei. 

În cadrul Proiectului Genomului Uman, a fost realizată harta completă a genelor omului. Astfel am înțeles mai bine structura și funcțiile unei gene, adică modul în care funcționează. Noile cunoștințe au adus speranță pentru numeroase boli genetice, precum cancerul, diabetul, lupusul și boala Alzheimer. Au început multe cercetări, iar studiile genetice au luat avânt. Tehnologiile de editare genetică ne permit acum abordări noi ale bolilor genetice și producerea unor medicamente noi. Cea mai populară dintre aceste tehnologii, care a câștigat și Premiul Nobel pentru Medicină în 2020, este CRISPR. 

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats, adică, în echivalentul expresiei turcești din sursă, grupuri de repetiții palindromice la intervale regulate) este, în esență, o tehnologie care permite editarea genelor. Cu ajutorul ei putem reduce la tăcere, edita sau modifica o genă. Tehnologia, importantă în tratamentul unor boli precum cancerul, hepatita B și anemia falciformă, a început deja să își arate beneficiile.

Jimi Olaghere, care suferea de anemie falciformă, avea o viață foarte dificilă din cauza bolii. Anemia falciformă este o boală ereditară cu manifestări dureroase, care încetinește sau blochează fluxul sanguin. Din cauza simptomelor, Jimi era nevoit să își anuleze frecvent zborurile. Ajuns de multe ori la terapie intensivă, a trebuit să aleagă o altă carieră din cauza crizelor. Odată, a spus despre boala sa: „Simt că anemia falciformă este un păpușar care îmi controlează viața, iar eu sunt marioneta lui.” 

Născut și crescut în Nigeria, Jimi a plecat în America în speranța unui tratament. Acolo, în cadrul unui studiu clinic, i s-a vorbit despre un tratament care îi permitea să ducă o viață normală și să se bucure de experiențe precum cea de a fi părinte. 

Pentru acest tratament, cercetătorii au extras celule din sângele lui Jimi. Cu ajutorul CRISPR, ADN-ul său a fost editat. Apoi a primit un medicament pentru curățarea măduvei osoase (regiunea în care se produc celulele sanguine). După o schemă dificilă, în sângele lui Jimi au fost injectate celule noi. Acestea au început să producă celule sănătoase. Nevoia de transfuzie (transfer de sânge) a fost aproape eliminată. 

Multe alte persoane, precum Jimi Olaghere, își pot recăpăta sănătatea și pot trăi fericite datorită tratamentelor noi aduse de tehnologie. Dar reușim noi să ținem pasul cu secolul biologiei?

Împingem limitele medicinei

Am discutat beneficiile unor descoperiri revoluționare precum Proiectul Genomului Uman și CRISPR. Totuși, acestea nu ne permit să ignorăm dificultățile epocii. 

Ultimii 10 ani sunt numiți epoca de aur a descoperirii medicamentelor. Între 2012 și 2021, 430 de medicamente noi au primit aprobarea FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA). Numărul a fost, față de cei 10 ani anteriori, cu 73% mai mare. Printre cele 430 de medicamente aprobate se numără, pentru cancer, imunoterapii, medicamente pentru diabet folosite împotriva obezității, vaccinuri împotriva meningitei și vaccinuri Covid, precum și primele terapii genice. 

Imagine: Numărul de medicamente aprobate anual de FDA

La sfârșitul acestei epoci, limitele medicinei au început să fie puse la încercare. Cu alte cuvinte, ritmul a început să scadă. De exemplu, în cazul CRISPR, în locul progreselor tehnice pentru dezvoltarea sa vor începe teste pentru a vedea cât de bine funcționează ca tratament. Nu contează numai dacă un tratament sau medicament este eficient, ci și cât de sigur este. De exemplu, medicamentul pentru artrită (inflamație articulară) cu vânzări record în 2004, Vioxx, a fost retras ulterior după ce studiile clinice au arătat că provoca infarcte. Pe fondul problemelor de încredere care au urmat, s-a constatat că și alte medicamente provocau alte boli. Astăzi asemenea controverse sunt mai rare, însă nu fiindcă s-ar fi creat un sistem sigur. Cercetătorii au ales o cale foarte diferită. 

Strategii noi pentru un medicament nou

Dezvoltarea și lansarea unui medicament nou sunt foarte dificile. Experimentele de laborator, studiile clinice și grupurile de voluntari randomizate, adică repartizate aleatoriu, și grupurile placebo fac ca obținerea datelor necesare să fie îndelungată și costisitoare. Totuși, în ciuda atâtor studii, se știe că orice tratament chimic va avea o reacție adversă. Aici, obiectivul real este ca beneficiile medicamentului să depășească riscurile.

Pentru a demonstra că un medicament funcționează, acesta este administrat adecvat unor mii de persoane, iar reacțiile adverse sunt urmărite. Aceasta este singura cale prin care cercetătorii pot fi siguri de validitatea unui medicament. În timp însă, metoda a dus la creșterea numărului participanților și a costului pe pacient. În 2015, o companie farmaceutică a anunțat că un studiu amplu, cu 30 de mii de persoane, pentru un nou tratament de scădere a colesterolului, costase peste 1 miliard de dolari. Problema costurilor a limitat considerabil cercetările. 

În loc să înfrunte dificultatea colectării datelor, companiile farmaceutice au început să se concentreze asupra bolilor mai rare, precum scleroza multiplă (MS), cancerele mai puțin frecvente și bolile autoimune. În aceste afecțiuni, rezultatele medicamentelor pot apărea mult mai repede decât în bolile comune. De exemplu, pentru un pacient cu cancer fără speranță, chiar micșorarea unei tumori este considerată un succes. Astfel, companiile au putut dezvolta medicamente în grupuri mult mai mici și le-au lansat la prețuri mai mari.

Între 2007 și 2021, prețul mediu lunar al unui medicament nou a crescut de la 2115 dolari la 180 de mii de dolari. Proporția medicamentelor care costă peste 150 de mii de dolari a crescut de la 9% la 47%. Totuși, mulți cercetători consideră greșită alegerea acestei căi în locul experimentelor cu grupuri de studiu selectate aleatoriu. Într-un asemenea sistem este foarte greu de stabilit dacă medicamentul funcționează cu adevărat. Infrastructura medicinei nu este însă suficientă pentru un sistem corect de studii randomizate. Aceasta ne lasă nepregătiți pentru secolul biologiei, deoarece există multe medicamente cu potențial, însă realizarea corectă a studiilor a devenit foarte costisitoare, fie pentru boli rare, fie pentru boli comune.

O altă problemă este alegerea studiilor care trebuie finanțate. Finanțarea fiecărui studiu promițător nu este, nici ea, o soluție utilă. De exemplu, unii giganți farmaceutici au început să lucreze cu medicamente de imunoterapie și să dezvolte fiecare combinație posibilă a acestora. Referitor la această abordare, în contextul cercetărilor privind dezvoltarea medicamentelor imunoterapice, laureatul Premiului Nobel James Allison spune că este complet greșită. El consideră că este nevoie de un sistem pentru studii mici, corect concepute, în care să fie colectate date de la pacienți pentru a înțelege răspunsul sistemului imunitar la fiecare combinație nouă de medicamente. Allison afirmă că studiile care nu răspund acestor nevoi sunt greșite, deoarece vor eșua. Pentru a realiza studiile potrivite în afara sistemului existent, James Allison a creat Institutul James P. Allison.

Pandemia Covid-19: valorificarea unei crize

În mijlocul acestor dificultăți, o situație neașteptată a permis cercetări într-un sistem adecvat. În criza provocată de pandemie, cercetătorii au putut realiza studii foarte eficiente. De exemplu, dezvoltatorii de vaccinuri au putut lucra rapid cu un grup de 30 de mii de voluntari, obținând date prin observarea lor. Criza a permis studii mari și eficiente, ca în urmă cu 20 de ani. Astfel, în numai câteva luni, pe piață au apărut vaccinuri dezvoltate de companii diferite. 

Dezvoltarea vaccinurilor și a medicamentelor destinate persoanelor deja bolnave în pandemie a făcut vizibile toate problemele sistemului. 

La începutul pandemiei Covid, pentru tratarea bolii au fost propuse inițial medicamente precum hidroksilorokin, ivermektin și tosilizumab. Apoi, în locul unor studii care să stabilească eficacitatea, au început mii de cercetări mici care nu puteau determina dacă medicamentele ajutau pacienții să se însănătoșească. Între timp, doi universitari din Anglia au schimbat evoluția pandemiei: Martin Landray și Peter Horby. 

Landray susținea necesitatea unui studiu clinic mare pentru a afla ce medicamente pot trata boala. Ulterior, printr-un intermediar, l-a cunoscut pe Horby, epidemiolog al bolilor infecțioase la Oxford. Cei doi au realizat că puteau folosi Serviciul Național de Sănătate al Regatului Unit pentru cercetări. În mod normal, într-un studiu clinic se încearcă urmărirea fiecărei date, ceea ce crește costurile. Însă Landray și Horby s-au concentrat pe informațiile ușor de colectat din fișele medicale și au reușit să extragă atent datele necesare. Studiul lor a primit aprobare națională din partea NHS (Serviciul Național de Sănătate al Regatului Unit). Astfel puteau participa și medici obișnuiți, nu numai cei care colaborau cu firme farmaceutice. 

Studiul lui Landray și Horby, RECOVERY, a fost mai concludent decât alte cercetări în identificarea medicamentelor care puteau ajuta pacienții cu Covid. A arătat că hidroksiklorokin (Plaquenil), folosit frecvent la pacienții cu Covid din New York, era ineficient. După 2 săptămâni, un medicament ieftin folosit în locul său, deksametoz (cortizon), a redus mortalitatea pacienților ventilați mecanic cu 35%. În urma studiului, care a avut și alte rezultate pozitive, Landray și Horby au fost înnobilați în Anglia. 

Aceasta nu a fost singura cale eficientă. O altă abordare este folosirea dovezilor din lumea reală: date colectate din dosare medicale și surse din afara studiilor clinice. Pot proveni din consultațiile de rutină, evidențele farmaciilor și chiar din rețelele sociale. Folosirea lor pentru monitorizarea eficacității și reacțiilor adverse a fost foarte utilă în pandemie. 

După lecțiile pandemiei, a apărut întrebarea de ce colectarea informațiilor despre eficacitatea tratamentelor sau despre apariția și răspândirea unei boli ar trebui să fie numai sarcina cercetării. Ideal ar fi ca aceasta să fie o caracteristică a sistemului de sănătate. Sistemul ideal ar colecta automat date și ar realiza studii controlate randomizate pentru tratamente diferite. Lipsa unui asemenea sistem are un răspuns mai dificil decât pare. Perspectivele diferite complică și ele procesul. De exemplu, abordarea sistemului de sănătate din SUA se concentrează pe inventarea unor dispozitive noi. În loc să caute căi mai rapide și eficiente și să îmbunătățească infrastructura, se concentrează pe tratamente noi. Astfel poate fi ignorat un tratament care ar ajuta grupuri mari, în favoarea unor medicamente foarte scumpe, inaccesibile oamenilor.    

Care este metoda corectă de cercetare?

Găsirea sistemului potrivit este complexă. Drumul unui tratament de la cercetare până pe piață este lung și dificil, iar munca nu se încheie la lansare: observarea efectelor continuă ani întregi. Rămân întrebări privind optimizarea întregului proces. Prima alegere este între îmbunătățirea infrastructurii studiilor clinice și căutarea dovezilor din lumea reală, pentru a stabili care este mai eficientă. 

Ideea unor studii clinice rapide și eficiente este mai veche. La început se puteau obține rezultate eficiente, ca în studiul lui Landray și Horby din pandemie. Cu timpul, dimensiunea cercetărilor a crescut, iar colectarea datelor a devenit costisitoare. Pentru un medicament cu vânzări record, companiile sunt dispuse să plătească pentru date. Aceasta înseamnă că studiile mari vor fi realizate numai pentru medicamentele considerate potențial profitabile. 

Oficialul FDA Robert Califf susține realizarea unor studii simple, care să permită colectarea datelor. Când a revenit a doua oară la conducerea FDA, a făcut din nevoia unui sistem de date mai bun și a unor standarde mai înalte tema principală a discursurilor sale. Nu este clar dacă FDA are puterea necesară pentru un asemenea sistem. Califf caută soluția în altă parte. 

Verily este ramura de cercetare în științele vieții a unei companii tehnologice americane. Califf caută împreună cu aceasta soluții pentru desfășurarea studiilor și colectarea datelor. Verily este condusă de Amy Abernethy, fost oficial FDA. Abernethy a spus că intenționează să creeze studii care urmăresc pacienții și colectează date fără dificultăți. Odată cu progresul tehnologiei, acestea vor deveni mai ieftine și vor putea fi realizate studii randomizate cu mai multe date (studii în care persoanele sunt selectate aleatoriu și pot fi obținute rezultate mai corecte) . Abernethy crede că tehnologia poate micșora grupurile placebo și accelera munca. Totuși, a subliniat că studiile randomizate vor continua chiar și cu această tehnologie și că selecția aleatorie trebuie făcută foarte atent și sistematic. 

Intenția Verily de a realiza studii controlate randomizate, pe lângă colectarea datelor, este un lucru pozitiv. Există însă multe companii de dovezi din lumea reală, cu date foarte valoroase. Acestea permit simulări înaintea studiilor clinice, prevenind eșecuri mari și costisitoare și arătând medicilor cât diferă viața reală de cercetare. Și sub presiunea companiilor farmaceutice se folosesc dovezi din lumea reală în locul studiilor clinice. Deși Congresul SUA susține abordarea, există nemulțumire că cercetările pentru unele boli rare nu progresează suficient de repede. Congresul consideră totuși că dovezile din lumea reală, nu studiile randomizate, sunt calea eficientă. Un grup de bioeticieni are altă opinie. Într-o scrisoare, ei au afirmat că medicamentele insuficient de sigure și fără eficacitate demonstrată nu vor ajuta pacienții, că efortul Congresului urmărește numai aprobări FDA mai rapide și că agenția pare dispusă să se conformeze. Același grup a spus că studiile de până atunci arătau că dovezile din lumea reală nu funcționează. Bugetul de miliarde de dolari destinat acum studiilor clinice merge către idei timpurii nefinanțabile, în loc să rezolve problemele de încredere sau să producă rezultate mai solide. 

Ce oferă tehnologia în cercetarea cancerului?

În sfârșit, în cercetările vaccinurilor împotriva cancerului, accentul principal nu cade pe studiile clinice. Aceasta creează riscul de a cheltui prea mult în direcția greșită și de a eșua în cele din urmă. Cercetările fără date corecte sunt foarte riscante. 

Un alt exemplu îl reprezintă testele de detectare a mai multor cancere. Ele urmăresc diagnosticul precoce prin secvențierea fragmentelor de ADN din sânge. Chiar și situațiile în care acest lucru reușește îi lasă pe unii critici nehotărâți asupra beneficiului diagnosticului precoce. Nu este clar dacă acel cancer va provoca o problemă persoanei sau dacă ar putea dispărea singur. 

Dorința de a oferi rapid un tratament pacientului este firească. Este însă esențial ca procesul să fie corect și să nu sară nicio evaluare. Un sistem neclar va avea disfuncționalități dacă este folosit de la bolile rare până la cele comune. Important este un sistem de cercetare solid. Un exemplu îl constituie tehnologia CAR-T, una dintre evoluțiile eficiente recente. 

CAR-T (terapie cu celule T modificate cu un receptor antigenic chimeric) presupune extragerea propriilor celule T ale pacientului. Cu ajutorul unui virus, celulele T sunt modificate genetic pentru a ataca celulele canceroase. 

CAR-T a fost aprobată pentru prima dată în 2017 pentru copii și adulți fără alte opțiuni. Au fost necesari 5 ani pentru a demonstra că tehnologia este mai eficientă decât măduva osoasă la pacienții tratați în linia a doua. 

Douglas Olson a fost unul dintre primii pacienți cu cancer tratați cu CAR-T în urmă cu 14 ani. El avea leucemie limfocitară cronică (KLL). A observat că tehnologia cu care fusese tratat nu era încă aprobată pentru adulții cu KLL, deoarece se dovedise mai puțin eficientă decât în alte cancere sanguine. Pe măsură ce au apărut medicamente noi, importanța studiilor KLL a scăzut. Olson participase la studiul de siguranță, iar tratamentul funcționase pentru el. Totuși, spune că, dacă ar avea astăzi din nou KLL, nu ar primi CAR-T și că nu înțelege acest lucru. Astfel vedem importanța datelor corecte. 

De ce avem nevoie, în concluzie?

În concluzie, trăim în secolul biologiei, în care apar zilnic tratamente noi și descoperiri revoluționare. Sistemul nostru are însă probleme de infrastructură și multe alte dificultăți. Pentru accelerarea progresului și lansarea în siguranță a tratamentelor noi, avem nevoie de un sistem care oferă date corecte și permite studii clinice eficiente. Dacă reușim, ne așteaptă zile foarte interesante în sănătate.