Oncologia de precizie și tratamentul individualizat – o privire cuprinzătoare asupra medicinei viitorului

Un exemplu al începutului unei noi ere în medicină este medicina de precizie, care ilustrează perfect modul în care cunoștințele genetice ne transformă metodele de tratament. Proiectul Genomului Uman, încheiat în 2003, a deschis această perioadă și a pus bazele medicinei de precizie, care personalizează tratamentele și le permite cercetătorilor să privească bolile dintr-o perspectivă diferită. Totuși, este esențial să înțelegem cum a evoluat medicina în acest proces, ce este medicina de precizie și care sunt principiile, instrumentele și aplicațiile sale.

Medicina de precizie: o perspectivă asupra medicinei viitorului

Ținând seama de diferențele individuale dintre structurile genetice și factorii de mediu, medicina de precizie ne oferă tratamente personalizate. Spre deosebire de medicina bazată pe dovezi și de practicile medicale tradiționale, ea urmărește dezvoltarea unor tratamente individuale care iau în calcul factorii genetici, de mediu și de stil de viață. În special, predispoziția la anumite boli sau răspunsul la anumite tratamente sunt influențate de diferențe genetice, care au devenit obiectul central al cercetărilor din acest domeniu.

Lansată în America în 2015, Inițiativa pentru Medicina de Precizie (The Precision Medicine Inıtiative) a crescut notorietatea și popularitatea domeniului, iar termenul „medicină de precizie” a atras tot mai mult interes la nivel mondial. Chiar și în motoarele de căutare a depășit termenul „medicină personalizată”, devenind o tendință în medicină și sănătate.

Pentru a înțelege medicina de precizie, trebuie însă să privim evoluția conceptelor medicale: de la medicina tradițională la cea bazată pe dovezi și, în cele din urmă, la medicina de precizie. Analizând influența fiecărui concept asupra științei și practicii medicale, putem vedea mai clar ce oferă medicina de precizie și care este potențialul său viitor.

Înțelegerea obiectivelor, realizărilor și provocărilor potențiale ale acestei discipline este esențială pentru a aprecia pe deplin efectele ei asupra sănătății și pentru a ne contura viitorul în acest domeniu. Medicina de precizie are două obiective principale: clasificarea bolilor în diferite subtipuri și oferirea unor tratamente țintite pentru fiecare subtip de boală. Modul în care urmărește aceste obiective este una dintre temele centrale ale acestei sinteze.

Apariția medicinei de precizie

Deși termenul este nou, conceptul medicinei de precizie își are rădăcinile în vremea lui Hipocrate. În 1979, cercetătorul canadian dr. L.Y. Wei a propus conceptul „3P” (medicină preventivă, medicină de precizie și medicină populară).

Medicina de precizie bazată pe genom a apărut după încheierea Proiectului Genomului Uman, iar cunoștințele despre baza genetică a bolilor au început să orienteze tratamentele personalizate.

• Medicina stratificată (stratified): Urmărește gruparea pacienților după risc sau răspunsul la tratament, pentru a obține astfel beneficiul maxim al terapiilor. Folosind cunoștințele despre boli și diagnostic, putem face procesele decizionale clinice mai precise.
• Medicina personalizată (personalized): Termenul a fost folosit pentru prima dată în 1971, iar deciziile privind prevenirea, diagnosticul și tratamentul bolilor au început să fie orientate prin utilizarea informațiilor despre profilul genetic. Termenul „medicină personalizată” a provocat confuzie în rândul publicului; într-un sondaj din 2013, numai 4% dintre respondenți înțelegeau termenul.
• Medicina individualizată (individualized): Topol a propus înlocuirea termenului „medicină personalizată” cu „medicină individualizată”. Acesta din urmă fusese utilizat anterior pentru asocierea bolii unei persoane cu o terapie concepută special pentru ea. Exemple sunt Onkofaj și alte vaccinuri destinate unor pacienți anume, precum și terapiile bazate pe celule stem.
• Medicina P4: Propusă de Hood în 2004, medicina P4 înseamnă medicină predictivă (predictive), preventivă (preventive), personalizată (personalized) și participativă (participatory). Folosind o rețea amplă de informații, urmărește să permită abordări medicale cuprinzătoare ale sănătății publice și monitorizarea stării de sănătate a populației.

În general, medicina de precizie urmărește abordări mai personalizate și mai eficiente ale tratamentului și prevenirii bolilor. Aceste concepte și denumiri diferite vizează o înțelegere și un tratament mai eficiente și mai individuale, bazate pe date genetice și biologice. Ele susțin clasificarea eficientă a pacienților în subgrupuri pe baza unui fundament biologic comun al bolii.

Aplicarea medicinei de precizie are două obiective principale: 

1. Clasificarea corectă a bolilor în diferite subtipuri 
2. Identificarea tratamentelor țintite pentru aceste subtipuri specifice

Datorită progreselor din diferitele științe omice, dosare electronice de sănătate și analize de volume mari de date, aceste două obiective devin tot mai accesibile.

Termenul „omic” desemnează analize ample și integrative ale sistemelor biologice. În științele biologice și biomedicale, el se referă de obicei la domenii precum genetica, transcriptomica, proteomica și metabolomica. Acestea reprezintă, în ordine, analiza integrată și sistemică a genelor, moleculelor de ARN, proteinelor și metaboliților. Analizele omice folosesc, de regulă, tehnologii de mare capacitate și analiza volumelor mari de date pentru a înțelege mai bine sistemele biologice și bolile.

Conceptele de acuratețe și precizie în medicina de precizie

Medicina de precizie include conceptele de „acuratețe” și „precizie” ; 

• acuratețea arată cât de bine corespunde o măsurătoare valorii standard sau corecte, iar 
• precizia arată cât de apropiate sunt între ele măsurătorile repetate. 

În practica medicinei de precizie sunt esențiale reprezentarea corectă a genomurilor (acuratețea) și reproductibilitatea testelor genetice (precizia), deoarece testele genetice incomplete sau eronate pot avea consecințe grave pentru persoane și familii.

Împărțirea bolilor în subgrupuri

Medicina de precizie urmărește clasificarea unei boli în subgrupuri distincte pe baza caracteristicilor specifice pacientului, orientând deciziile terapeutice după subgrup. Conceptul a stimulat cercetări ample privind subtipurile unor afecțiuni precum cancerul, autismul, astmul, bolile autoimune și cardiovasculare. Științific și medical, subtiparea poate ajuta la gestionarea mai informată a deciziilor terapeutice și a costurilor așteptate și poate orienta conceperea testelor genetice și cercetările asupra cauzelor bolilor. Când sunt legate direct de mecanismul bolii, aceste subtipuri se numesc „endotip”, iar când reprezintă pacienți similari din perspectiva tratamentului, „verotip”.

În trecut, subtiparea bolilor se făcea prin observarea de către medici a simptomelor și a răspunsurilor la tratament ale diferiților pacienți, urmată de cercetări pentru confirmarea observațiilor. De 20 de ani, dezvoltarea biotehnologiilor moderne de mare capacitate și scăderea costurilor datelor „-omice” (genomice, proteomice etc.) au orientat cercetătorii spre abordări computaționale ale subtipării. Aceste abordări folosesc diferiți biomarkeri și date omice pentru subtiparea moleculară, precum și dosare electronice de sănătate și fenotipare aprofundată pentru subtiparea clinică, luând în calcul și factorii de mediu, sociali și comportamentali. Abordarea integrativă permite o evaluare mai cuprinzătoare a pacienților și alegerea unor strategii terapeutice mai personalizate. 

Subtiparea moleculară: științele omice

Bolile multifactoriale care pun viața în pericol, în special cancerul, bolile cardiovasculare și diabetul, reprezintă un domeniu de aplicare al medicinei de precizie prin natura lor complexă și eterogenă. Metodele tradiționale de identificare a biomarkerilor sunt insuficiente pentru subtiparea moleculară a acestor boli. Tehnologiile „omics” (omice) acoperă această lacună. Inițiate odată cu Proiectul Genomului Uman, ele oferă analize biologice detaliate, de mare capacitate, și cuprind genomica, epigenomica, transcriptomica, proteomica, metabolomica, microbiomica și metagenomica. Tehnologia de secvențiere de nouă generație (NGS) se remarcă prin capacitatea de a produce date moleculare ample și detaliate în ramurile științelor omice. Ea permite profilarea moleculară extinsă a persoanelor, înțelegerea mai detaliată a subtipurilor bolilor și dezvoltarea unor strategii terapeutice mai bine adaptate acestora. 

Genomica

Genomica, ramură a științelor omice, se concentrează pe studiul genomurilor complete și, spre deosebire de genetică, abordează întregul genom, nu doar gene individuale. Abordările genomice folosite pentru variantele genetice din bolile mendeliene (boli monogenice) și complexe includ studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWASs), secvențierea întregului genom (WGS) și secvențierea întregului exom (WES). 

• GWASs sunt folosite pentru înțelegerea asocierilor dintre variantele genetice (modificări, mutații) și bolile complexe.
• WGS și WES sunt folosite pentru secvențierea diferitelor părți ale genei. 

Bazate în special pe secvențierea de nouă generație (NGS), aceste tehnologii pot genera volume mari de date. WGS și WES au avantaje și limite diferite: WES este mai rapidă și oferă o acoperire profundă, în timp ce WGS oferă informații mai ample și include date despre regiunile reglatoare. În plus, secvențierea genomică unicelulară (SGS) analizează genomul celulelor individuale, permițând studierea detaliată a variațiilor genomice dintre celulele tumorale și cele netumorale.

Epigenomica

Epigenomica se concentrează pe modificările expresiei genice, care apar fără schimbarea structurii genetice. Studiile din domeniu analizează în principal cum și de ce apar modificări epigenetice precum metilarea ADN-ului, acetilarea histonelor și microARN-urile (miRNA), precum și efectele lor asupra organismului. Modificările chimice ale ADN-ului și histonelor reglează transcrierea genelor, iar miRNA gestionează și reglează expresia genică. 

Modificările epigenetice sunt determinate de factori genetici și de mediu, iar uneori sunt ereditare și au un rol important în boli, în special în cancer, boli cardiovasculare și sindrom metabolic. 

Studiile epigenomice se concentrează pe tehnicile utilizate pentru a înțelege aceste modificări, a identifica biomarkeri epigenetici și a dezvolta strategii terapeutice cu ținte epigenetice.

Tratarea ADN-ului cu bisulfat este folosită ca prim pas în evaluarea metilării ADN-ului, în timp ce imunoprecipitarea cromatinei (ChIP), urmată de secvențiere (ChIP-seq), este folosită pentru studierea modificărilor histonelor. Tehnicile de evaluare a expresiei miRNA includ microarray-urile, qRT-PCR și secvențierea ARN-urilor mici (RNA-seq). 

Epigenomica nu doar ajută la înțelegerea bolii, ci poate genera și strategii potențiale pentru diagnostic, prognostic și tratament.

Transcriptomica

Transcriptomica studiază toate transcriptele de ARN ale unei celule sau dintr-o anumită stare. Domeniul a fost dezvoltat la începutul anilor 1990, iar în primii ani microarray-urile erau utilizate pe scară largă pentru analiza expresiei genice. Astăzi, odată cu dezvoltarea NGS (secvențiere de nouă generație) și reducerea costurilor, RNA-seq a devenit metoda preferată pentru analiza transcriptomului.

Transcriptomica ne ajută să înțelegem biologia unui organism, diferențele de expresie genică și funcțiile genice încă neidentificate, având astfel un rol important în înțelegerea bolilor umane. Ea oferă o „fotografie” a transcriptomului la un moment dat, iar măsurătorile diferă în funcție de moment și condiții. Transcriptomica spațială poate localiza expresia genică în spațiu și poate ajuta la înțelegerea diferențelor de expresie dintre celule și a cauzalității bolilor.

Proteomica

Proteomica studiază compoziția, funcția, interacțiunile și structura proteinelor. Proteomurile sunt moleculele principale care îndeplinesc funcțiile celulare, reflectând expresia genică și modificările posttranslaționale. Proteomica se realizează de obicei prin metode de mare capacitate bazate pe spectrometrie de masă (MS). 

Există trei tipuri principale de proteomică: 

• Proteomica expresiei: Urmărește identificarea diferențelor de expresie a proteinelor.
• Proteomica structurală: Evidențiază structura tridimensională a proteinelor.
• Proteomica funcțională: Evidențiază funcțiile și interacțiunile proteinelor.

Proteomica are în vedere faptul că nivelurile expresiei genice reflectă doar parțial nivelurile proteinelor și că modificările posttranslaționale, precum fosforilarea și ubiquitinarea, pot schimba semnificativ funcția proteinelor. Acest aspect este esențial pentru înțelegerea genelor și, în special, pentru descoperirea proteinelor și căilor de semnalizare asociate bolilor.

Metabolomica

Metabolomica se ocupă de studiul la scară largă al metaboliților, adică moleculele mici din celule, țesuturi și organisme. Ea cuprinde totalitatea metaboliților, numită metabolom, și interacțiunile lor în interiorul unui sistem biologic. 

Studiile metabolomice folosesc platforme analitice precum cromatografia lichidă de ultraînaltă performanță (UPLC), rezonanța magnetică nucleară (NMR) și spectrometria de masă (MS) pentru a cuantifica în sistemele biologice diferite tipuri de metaboliți, precum aminoacizii, lipidele și carbohidrații. 

Metabolomica poate analiza anomaliile metabolice asociate multor boli umane, în special bolilor cardiovasculare, diabetului și cancerului. Odată cu dezvoltarea tehnologiilor analitice, a devenit și un instrument puternic pentru elucidarea mecanismelor patologice, identificarea unor noi ținte medicamentoase, interpretarea interacțiunilor dintre medicamente, predicția răspunsurilor, identificarea biomarkerilor de diagnostic (diagnostic precoce) și optimizarea tratamentelor personalizate.

Nivelurile și raporturile metaboliților sunt, de regulă, indicatori fiabili ai funcției metabolice, iar anomaliile indică adesea boala. Prin măsurarea cantitativă a nivelurilor metaboliților, metabolomica poate identifica regiunile genetice care reglează metabolismul moleculelor mici în diferite țesuturi și lichide biologice.

Microbiomica și metagenomica

Microbiomul este un termen care cuprinde toate microorganismele ce colonizează corpul uman: bacterii, virusuri și fungi. Microbiomica studiază structura, funcția și dinamica acestor microorganisme și a moleculelor asociate. Diferite părți ale corpului uman — intestinul, pielea și suprafețele mucoase — sunt colonizate de microorganisme, iar această comunitate este numită microbiotă. Metagenomica include analiza genetică extinsă a genelor microbiene, permițând înțelegerea potențialului genetic amplu al acestor microorganisme. 

Analiza microbiomului uman cuprinde metagenomica și alte analize omice. Microbiomul influențează semnificativ numeroase componente ale corpului, dezvoltarea bolilor și starea generală de sănătate. În special, el acționează asupra sănătății prin axa intestin–creier și prin interacțiunile cu sistemul imunitar și poate avea un rol important și în metabolismul medicamentelor. Înțelegerea funcționării microbiomului ne poate ajuta să înțelegem mai bine mecanismele bolilor și opțiunile terapeutice.

Subtipuri îmbogățite clinic și fenotiparea aprofundată

Fenotipul reprezintă caracteristicile biologice observabile ale unei persoane, iar fenotiparea privește analiza și descrierea lor. Fenotiparea aprofundată oferă o analiză detaliată și cuprinzătoare a acestor caracteristici. 

Medicina de precizie urmărește împărțirea pacienților în subgrupuri pe baza unor caracteristici precum fenotipul și genotipul. Integrarea datelor fenotipice și genotipice este esențială pentru identificarea subgrupurilor și dezvoltarea strategiilor terapeutice. 

Surse de date precum dosarele electronice de sănătate și algoritmii sunt folosite pentru subtiparea persoanelor după caracteristicile fenotipice. Subtipurile pot diferi prin evoluția bolii, răspunsul la tratament și complicații. 

Descrierile fenotipice insuficiente și fragmentate pot îngreuna analizele, mai ales în bolile rare și în seturile de date incomplete. Medicina de precizie permite dezvoltarea unor tratamente adaptate subtipurilor, a abordărilor farmaco-omice și a medicinei funcționale de precizie.

Dezvoltarea tratamentelor care vizează subtipurile moleculare identificate, farmaco-omica și abordările funcționale de precizie au, în special, un rol important în aplicarea medicinei de precizie.

Dezvoltarea și aplicațiile terapiilor țintite

Terapiile țintite cuprind medicamente care se concentrează asupra unor molecule sau celule patogene specifice. Ele vizează astfel doar procesele celulare care produc boala și reduc riscul lezării celulelor normale. Conceptul a fost inițiat de Paul Ehrlich prin ideea de „gloanțe magice” (magic bullets), potrivit căreia un medicament trebuie să vizeze specific boala, oferind un tratament mai precis și mai personalizat. Datorită progreselor Proiectului Genomului Uman și ale tehnologiilor omice, mecanismele progresiei bolilor sunt înțelese mai exact, ceea ce permite conceperea unor noi medicamente țintite. Terapiile țintite sunt deosebit de importante în oncologie, unde se dezvoltă medicamente pentru tipuri specifice de cancer. Ele au fost aplicate și în boli cardiovasculare, autoimune și în fibroza chistică.

Strategii și progrese în terapiile cancerului cu ținte moleculare

Abordările țintite în tratamentul cancerului urmăresc mecanisme moleculare și biologice specifice ale celulelor canceroase și tumorilor. Până la sfârșitul anilor 1990, medicamentele oncologice vizau în general diviziunea celulară și lezau, totodată, celulele normale. În anii 1980, cercetătorii s-au concentrat asupra factorilor de creștere specifici celulelor canceroase și asupra produșilor oncogenelor, folosind aceste informații pentru a dezvolta medicamente precum trastuzumab (Herceptin), gefitinib (Iressa), imatinib (Gleevec) și cetuximab (Erbitux), care blochează semnale specifice cancerului. 

În plus, inhibitorii angiogenezei împiedică formarea de noi vase de sânge în tumori și, astfel, creșterea lor. Primul medicament de acest tip, bevacizumab (Avastin, Altuzan), a fost aprobat în 2004, iar dezvoltarea altor medicamente din domeniu continuă. 

Recent, mecanismele moleculare și factorii care declanșează cancerul au ajuns în centrul dezvoltării medicamentelor, strategiile cu anticorpi și molecule mici reprezentând cele două abordări principale.

Anticorpi

Terapiile bazate pe anticorpi au un rol important în tratamentul cancerului, iar anticorpii monoclonali (mAb) se numără printre primele progrese ale domeniului. Ei au de regulă specificitate ridicată, dar administrarea este în general limitată la injecții intravenoase sau subcutanate, deoarece țintele lor sunt în principal la suprafața celulelor, iar moleculele sunt mari. Prima generație de mAb provenea de la șoarece, ceea ce a produs limite și probleme la utilizarea umană; acestea au fost depășite prin dezvoltări ulterioare, precum mAb chimerici și umanizați. 

Anticorpii monoclonali umanizați păstrează integral sau parțial regiunile variabile de șoarece, înlocuind domeniul Fc de șoarece cu unul uman, ceea ce reduce răspunsul imun al organismului uman. Izotipul IgG1 uman este important și utilizat pe scară largă pentru medierea funcțiilor bazate pe domeniul Fc, în special a citotoxicității celulare dependente de anticorpi (ADCC). 

Primii doi anticorpi monoclonali aprobați de FDA, rituximab și trastuzumab, au fost introduși pe piață în 1997, respectiv 1998, iar în 25 de ani au fost aprobați peste 100 de mAb. 

Terapiile cu anticorpi se împart în trei categorii:

1. Anticorpi neconjugați: au, în esență, proprietățile IgG naturale (imunoglobulina G), precum trastuzumab.
2. Anticorpi dezvoltați prin inginerie genetică: vizează celulele T citotoxice (care distrug celule), sporindu-le capacitatea de a lupta împotriva bolii. Exemple sunt inhibitorii punctelor de control imun și anticorpii folosiți în terapii celulare precum terapia cu celule CAR T. 
3. Conjugate anticorp–medicament: transportă încărcături citotoxice, adică molecule de chimioterapie, și le livrează celulelor țintă, distrugând astfel celulele bolnave. De exemplu, trastuzumab deruxtecan.

Explicația figurii: Tratamentele oncologice bazate pe anticorpi pot fi împărțite în trei categorii, după mecanismele lor de acțiune: 

1. Anticorpii neconjugați, bazați pe proprietățile naturale ale IgG, includ ADCC, ADCP, CDC și inhibarea semnalizării celulare
2. Anticorpii modificați prin inginerie care mobilizează celulele T citotoxice includ inhibitorii punctelor de control imun (ICIs), anticorpii bispecifici care angajează celulele T (T-biAb) și celulele T cu receptor antigenic chimeric (CAR-Ts), care folosesc un fragment variabil monocatenar (scFv)
3. Conjugatele de anticorpi care livrează încărcături citotoxice includ conjugatele anticorp–medicament (ADCs), conjugatele anticorp–radionuclid (ARCs) și imunocitokinele

Inhibitori cu molecule mici

Inhibitorii cu molecule mici au un rol important în tratamentul cancerului, mai ales în cancerele avansate rezistente la chimioterapia clasică. 

În acest context, FDA a aprobat 43 de inhibitori diferiți cu molecule mici pentru utilizare în oncologie. 

Acești inhibitori sunt împărțiți, în general, în două categorii: 

• Inhibitori selectivi cu molecule mici 
• Inhibitori multikinazici

Inhibitorii selectivi interacționează cu mai puține ținte și inhibă de obicei o componentă specifică a semnalizării celulare. Inhibitorii multikinazici vizează un spectru mai larg de kinaze și au specificitate mai mică. Inhibitorii selectivi sunt aleși pentru pacienți pe baza prezenței unor biomarkeri, în timp ce utilizarea inhibitorilor multikinazici se bazează în general pe diagnosticul histologic și nu necesită o selecție individuală suplimentară a pacienților. 

Inhibitorii cu molecule mici oferă strategii eficiente împotriva cancerului și pentru creșterea supraviețuirii pe termen lung; pot reduce reacțiile adverse și pot înlocui chimioterapia citotoxică drept tratament de primă linie. Acest lucru arată potențialul terapiilor țintite de a oferi rezultate mai favorabile și reacții adverse minime, susținând tratamentele personalizate și de precizie.

Abordări farmaco-omice și înțelegerea variațiilor individuale ale răspunsului la medicamente

Farmaco-omica folosește științele omice pentru a studia variațiile individuale ale răspunsului la medicamente și mecanismele lor moleculare. Ea oferă un cadru general pentru înțelegerea și orientarea răspunsurilor medicamentoase, iar ramurile sale investighează răspunsurile și mecanismele la diferite niveluri moleculare. 

Farmacogenomica este cea mai veche și mai dezvoltată ramură a farmaco-omicii, permițând înțelegerea răspunsurilor la nivel genetic. Alte ramuri, precum farmacotranscriptomica, farmacoepigenetica, farmacoproteomica, farmacometabolomica și farmacomicrobiomica, extind domeniul prin studierea expresiei genice, modificărilor epigenetice, nivelurilor proteinelor, profilurilor metaboliților și influenței microbiomului asupra răspunsului la medicamente. Această abordare cuprinzătoare contribuie la înțelegerea aprofundată a diferențelor de răspuns dintre persoane și la elaborarea unor strategii terapeutice personalizate.

Farmacogenomica

Farmacogenomica studiază relația dintre variațiile genetice și răspunsul la medicamente într-un context genomic amplu, în timp ce farmacogenetica o abordează într-un cadru mai restrâns. Ambele urmăresc crearea unor strategii medicamentoase personalizate, ținând seama de structura genetică individuală. 

Concentrată inițial doar asupra variantelor unei singure gene, farmacogenetica a evoluat prin progresele științifice și tehnologice spre farmacogenomică, un domeniu care cuprinde întregul genom. Această perspectivă extinsă permite studierea efectelor genetice asupra mecanismelor farmacocinetice și farmacodinamice și a diferențelor dintre populații, precum și integrarea informațiilor în practica clinică și dezvoltarea medicamentelor. 

Două exemple importante sunt răspunsurile la izoniazidă și succinilcolină asociate variațiilor genetice și abordarea genetică a tratamentului cu warfarină; ele subliniază importanța aplicațiilor farmacogenomice și a modelului poligenic. 

Abordarea farmacogenomică deschide calea medicinei personalizate, permițând tratamente medicamentoase viitoare mai individuale și mai eficiente.

Farmacotranscriptomica

Farmacotranscriptomica studiază variațiile transcriptomului pentru personalizarea tratamentului medicamentos și a dozelor. Domeniu încă nou, ea este utilă pentru evaluarea eficacității medicamentelor și descoperirea țintelor. 

Un studiu din domeniu a inclus profilarea farmacotranscriptomică a celulelor de cancer mamar triplu negativ rezistent la tratament, expuse la lapatinib, un medicament anticancer aprobat, și la berberină, un produs de medicină tradițională, precum și a rețelelor genice care reglează feroptoza. Profilarea urmărește să analizeze detaliat activitatea genelor sub tratament pentru a înțelege mai bine efectele acestor substanțe asupra celulelor și feroptozei.

Farmacoepigenetica

Farmacoepigenetica studiază variațiile individuale ale răspunsului la medicamente, concentrându-se în special asupra modificărilor epigenetice și a felului în care acestea influențează răspunsul. 

Cercetările arată că modificările epigenetice sunt asociate tratamentului medicamentos și pot modula efectele medicamentelor. Unele terapii epigenetice presupun modularea genelor și pot influența răspunsurile unor variante genice specifice la anumite medicamente.

Farmacoproteomica

Ca ramură a proteomicii, farmacoproteomica studiază variațiile la nivel proteic și asocierea lor cu răspunsul la medicamente. Pe lângă datele genetice și transcriptomice, ea examinează mai detaliat diferențele individuale și interacțiunile lor cu medicamentele. 

Cercetările recente urmăresc identificarea țintelor moleculare potențiale din domeniu și a modului în care medicamentele pot influența organe precum rinichii.

Farmacometabolomica

Farmacometabolomica studiază relațiile dintre farmacologie și fenotipurile metabolice. Folosind abordări metabolomice, urmărește să înțeleagă circulația medicamentelor în organism (farmacocinetica) și efectele lor (farmacodinamica), să identifice biomarkeri ai răspunsului și noi ținte pentru cercetarea medicamentelor. 

Concentrându-se în special asupra interacțiunilor și metabolismului anumitor medicamente, farmacometabolomica este folosită pentru elaborarea unor noi strategii și ținte terapeutice pentru boli specifice. Exemple sunt studiile care au identificat noi ținte moleculare pentru cancerul de prostată și leucemia mieloidă acută, precum și cercetările asupra răspunsului la corticosteroizi inhalatori la persoanele cu astm. 

În plus, farmacometabolomica celulară ghidată prin spectroscopie Raman este o tehnică nouă care permite studierea metaboliților la nivel de celulă individuală.

Medicina funcțională de precizie

Medicina funcțională de precizie (MFP) este o ramură precisă și personalizată a medicinei care se concentrează asupra examinării directe a răspunsurilor la medicamente ale țesuturilor prelevate de la persoanele afectate. Ea urmărește să remedieze unele provocări și limite ale medicinei de precizie bazate pe date omice.

Deoarece informația genomică singură nu poate prezice complet răspunsul pacienților la tratament, MFP urmărește să acopere această lacună.

Prin generarea de date dinamice și funcționale, diferiții factori care pot influența răspunsul unei persoane la tratament — micromediul tumoral, expresia genică și modificările proteinelor — pot fi examinați și înțeleși într-un cadru mai larg.

Împreună cu noile tehnologii aflate în dezvoltare rapidă și numărul crescând al medicamentelor oncologice, MFP permite studierea mai cuprinzătoare a eterogenității cancerelor și a răspunsului la tratament folosind modele derivate de la pacienți. Dezvoltarea și validarea modelelor vizează aplicații pe termen scurt și lung și includ modele preclinice precum xenogrefele derivate de la pacienți, organoizii și tehnologiile cu cipuri microfluidice.

Potențialul MFP poate avea un rol important în dezvoltarea unor strategii terapeutice personalizate pentru pacienți, făcând abordările medicale mai funcționale și mai eficiente.

Modele de xenogrefă derivată de la pacient (PDX)

Modelele PDX au un rol esențial în cercetarea cancerului prin utilizarea directă a tumorilor umane la șoareci, reproducând mai fidel mediul natural al celulelor tumorale și făcând legătura între cercetarea clinică și cea de laborator. Ele au și avantajul unei corelații ridicate între răspunsul clinic și cel la medicamente, ceea ce le face valoroase pentru predicția răspunsului și oferirea unor tratamente mai eficiente pacienților.

Modele de organoizi derivați de la pacient (PDO)

Modelele PDO (patient derived organoids) evaluează răspunsurile la medicamente și noile tratamente prin cultivarea celulelor tumorale prelevate de la pacient în culturi 3D, în laborator. Deși utilizate inițial în cancerul pancreatic, ele sunt folosite acum în cercetări și teste terapeutice pentru o gamă largă de cancere. Păstrarea fenotipului și genotipului le face foarte utile pentru descoperirea medicamentelor și strategiile terapeutice.

Explicația figurii: Testarea individualizată a răspunsului tumoral cu organoizi derivați de la pacient (PDO). 

Țesutul tumoral al pacientului este obținut prin biopsie diagnostică, apoi disociat enzimatic și mecanic într-o suspensie de celule individuale. Este inclus într-o picătură de extract de membrană bazală și cultivat într-un mediu special pentru formarea organoizilor. După confirmarea histologiei tumorale, organoizii sunt depuși în biobănci vii și utilizați pentru screeningul medicamentelor. Pentru evaluarea răspunsului la screening se pot măsura diferite rezultate, inclusiv dimensiunea și viabilitatea organoizilor și citokinele din coculturi. Medicamentele eficiente identificate prin screening sunt apoi folosite pentru tratarea pacientului.

Cipuri microfluidice

Tehnologia cipurilor microfluidice folosește microfluidica și ingineria tisulară pentru a crea micromodele ale organelor și țesuturilor umane, oferind date esențiale despre interacțiunile și toxicitatea medicamentelor. Aceste biocipuri se remarcă prin posibilitatea de a modela micromediul tumoral și interacțiunile cu celulele imunitare, permițând analiza aprofundată a răspunsurilor medicamentoase, toxicității și comportamentului celular. Modelele oferă avantajele cercetării atât in vitro, cât și in vivo și permit o analiză cuprinzătoare.

Alte aspecte ale medicinei de precizie

Factori de mediu, sociali și comportamentali

Factorii de mediu, sociali și comportamentali influențează semnificativ sănătatea, iar medicina de precizie trebuie să îi ia în calcul alături de factorii genetici. Se știe că factorii genetici contribuie doar în proporție de 30% la sănătatea unei persoane, restul fiind influențat de comportament, societate, mediu și serviciile medicale. Medicina de precizie ar trebui să integreze acești factori alături de informațiile genetice pentru a dezvolta strategii individuale de gestionare a sănătății.

Potrivit unor critici, una dintre cauzele lipsei, deocamdată, a unui efect clar al medicinei de precizie asupra morbidității și mortalității populației este atenția insuficientă acordată mediului și factorilor sociali. Pentru o aplicare eficientă și integrativă, trebuie luate în considerare predispozițiile genetice împreună cu mediul și factorii sociali și înțelese interacțiunile dintre ei. 

Acest lucru poate fi mai dificil în bolile complexe și multifactoriale decât în bolile monogenice precum fibroza chistică. Totuși, se speră că progresele științelor omice, tehnologiilor digitale de sănătate și analizei volumelor mari de date vor permite depășirea dificultăților și dezvoltarea evaluărilor personalizate ale riscului. Abordarea poate avea un rol important în elaborarea unor strategii preventive și terapeutice adaptate persoanei, generând astfel aplicații eficiente în diferite domenii medicale.

Dosarele electronice de sănătate

Dosarele electronice de sănătate (DES) sunt sisteme informatice digitale care includ istoricul medical, planurile de tratament și medicamentele pacienților și evoluează din anii 1970 datorită progreselor informatice (e-nabız este cel mai cunoscut exemplu din Turcia). Primele aplicații DES se concentrau pe facturare și programări, dezvoltându-se ulterior pentru îngrijire medicală și cercetare. Astăzi, aceste sisteme sunt utilizate pe scară largă de profesioniștii din sănătate, spitale, asigurători și pacienți și transformă în mediul digital relațiile și comunicarea dintre pacient și medic.

În medicina de precizie, importanța DES crește în special odată cu integrarea datelor genomice. Aplicațiile medicinei personalizate depind în mare măsură de aceste sisteme pentru utilizarea eficientă a informațiilor genomice. Ele permit îngrijiri mai specifice și mai personalizate și deschid noi posibilități pentru cercetarea biomedicală.

Totuși, acuratețea datelor, informațiile lipsă și erorile sistematice legate de utilizarea DES creează dificultăți importante cercetătorilor, deoarece sistemele nu au fost concepute inițial pentru cercetare. Integrarea datelor genomice trebuie să țină seama atent și de aspectele etice și științifice. Aplicarea largă a DES constituie o altă provocare, în special pentru țările în curs de dezvoltare fără infrastructură solidă de sănătate și tehnologia informației.

Sănătatea digitală

Sănătatea digitală crește eficiența serviciilor medicale și personalizează medicina. Ea cuprinde numeroase tehnologii informaționale și de comunicații, soluții hardware și software precum DES, telemedicina, aplicațiile mobile de sănătate și dispozitivele purtabile. Aceste tehnologii pot îmbunătăți serviciile și pot crește conștientizarea persoanelor asupra propriei sănătăți. Sănătatea digitală le permite pacienților să își colecteze datele, de exemplu prin dispozitive și aplicații mobile aprobate de FDA, și să le împărtășească medicilor. Astfel se pot crea surse valoroase de date pentru decizii clinice și, potențial, pentru cercetări de sănătate la scară largă.

Participarea activă a pacienților le oferă mai mult control și o mai bună înțelegere a sănătății proprii, ceea ce poate încuraja comportamente sănătoase și respectarea mai eficientă a planurilor de îngrijire. Sănătatea digitală sprijină medicina de precizie integrând datele de mediu cu cele omice și făcând posibile abordări integrative și personalizate. Ea reprezintă astfel o dimensiune importantă a medicinei individualizate, printr-un parteneriat eficient între pacienți, medici și cercetători.

Subiect conex: De ce a fost SĂNĂTATEA DIGITALĂ o DEZAMĂGIRE și cum poate fi remediată situația?

Analiza volumelor mari de date și inteligența artificială

Analiza volumelor mari de date și inteligența artificială (IA, artificial intelligence = AI) sunt tehnologii esențiale pentru medicina de precizie. Conceptul de „volume mari de date” cuprinde seturi ample și variate de date provenite din teste biomoleculare, evaluări clinice și factori sociali și de mediu. Analiza lor este esențială pentru progresul medicinei de precizie. Totuși, volumul și diversitatea acestor informații pun la încercare metodele tradiționale software și hardware de analiză și gestionare.

Analiza volumelor mari de date presupune integrarea datelor eterogene, controlul calității, analiza, modelarea și interpretarea. Progresele biotehnologice remarcabile au produs seturi biomedicale ample și complexe, care necesită procese analitice detaliate pentru a deveni informații utile. În medicină și sănătate, analiza permite studierea unor seturi mari de date despre boli și pacienți, identificarea relațiilor și corelațiilor dintre ele și crearea modelelor predictive. Inteligența artificială și subcategoriile ei, învățarea profundă și învățarea automată, le permit mașinilor să imite procese de gândire asemănătoare celor umane. 

IA poate analiza și prelucra la timp date de sănătate ample și eterogene, de la informații multiomice la date de mediu și din literatura biomedicală. Această capacitate îi oferă potențialul de a interpreta seturi mari și de a le transforma în strategii utile de diagnostic și tratament. De aceea, volumele mari de date și IA sunt instrumente importante pentru progresul medicinei de precizie și alte inovații din sănătate.

În concluzie: rolul și importanța medicinei de precizie

Progresele majore din ultimul deceniu în înțelegerea bazei genetice a bolilor au accelerat dezvoltarea și aplicarea medicinei de precizie. Ele ne-au permis să definim mai detaliat bolile și să dezvoltăm tratamente mai specifice.

Tabelul de mai jos prezintă schimbări importante de perspectivă din oncologie din ultimii 10 ani, cu influență și asupra practicii clinice.

Ce s-a schimbat în oncologie în 10 ani?

Pentru ca medicina de precizie să funcționeze eficient, este esențială împărțirea bolilor în subtipuri și găsirea unor tratamente specifice fiecăruia. Subtiparea și strategiile personalizate evoluează de la fenotiparea clinică la subtiparea moleculară și, în cele din urmă, la o abordare cuprinzătoare care integrează datele omice cu cele clinice. 

Pentru îndeplinirea deplină a promisiunilor medicinei de precizie, trebuie integrate diferitele niveluri de informație: date moleculare, clinice, de laborator și de mediu. Analiza volumelor mari de date și inteligența artificială vor avea un rol esențial în această integrare și în conturarea viitorului medicinei de precizie.