Noutăți în tratamentul cancerului pulmonar EGFR-pozitiv – 2023

Cancerul pulmonar nu mai este înțeles ca o singură boală, ci ca o colecție de „grupuri de boli” remarcabil de diverse. Deși, cu aproximativ 2 milioane de cazuri noi anual, este unul dintre cele mai frecvente două cancere din lume, alături de cancerul mamar, cancerul pulmonar are o structură complexă, cu numeroase subtipuri. În acest context, el poate fi definit ca o problemă de sănătate ce trebuie abordată într-un spectru larg, care cuprinde atât boli frecvente, cât și rare.

Aproximativ 85% dintre cancerele pulmonare sunt cunoscute drept cancer pulmonar nonmicrocelular (KHDAK). Acesta cuprinde zeci de subtipuri, clasificate astăzi după caracteristicile genomice ale tumorii. Aceasta permite oncologia de precizie , adică abordări terapeutice mai țintite și personalizate.

Modificările genetice EGFR caracterizează cancere pulmonare care reprezintă un subgrup important al KHDAK, cu mutații ale genei receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR). Mutațiile EGFR au un rol esențial în creșterea și răspândirea celulelor canceroase. Ele sunt mai frecvente mai ales la persoanele de origine asiatică și la pacienții nefumători. Cele mai frecvente mutații EGFR sunt delețiile exonului 19 și mutațiile punctiforme L858R ale exonului 21. Prezența lor indică sensibilitate la inhibitorii de tirozin-kinază EGFR (TKI) și permite un răspuns bun al pacienților la aceste tratamente.

În timp, majoritatea pacienților cu mutații EGFR dezvoltă rezistență la medicament, ceea ce impune îmbunătățirea continuă a strategiilor terapeutice. Mutațiile secundare precum T790M sunt una dintre cele mai frecvente cauze ale acestei rezistențe și necesită abordări diferite. Diversitatea mutațiilor EGFR și efectele lor asupra tratamentului subliniază importanța terapiei individualizate în acest subtip de cancer. De aceea, tratamentul pacienților cu KHDAK cu mutații EGFR necesită o abordare personalizată, ținând cont de tipul mutației și de starea generală a pacientului.

Studii recente remarcabile

Mai multe studii recente de fază 3 au actualizat considerabil abordările terapeutice pentru KHDAK cu modificări genetice EGFR. Ele arată evoluția continuă a strategiilor terapeutice și importanța tot mai mare a medicinei personalizate în tratamentul cancerului.

MARIPOSA evidențiază combinația amivantamab și lazertinib ca nou standard de primă linie pentru pacienții cu KHDAK avansat cu mutații EGFR.

MARIPOSA-2 recomandă luarea în considerare a amivantamabului plus chimioterapie ca nou standard pentru același grup de pacienți a căror boală a progresat după osimertinib.

PAPILLON prezintă combinația amivantamab și chimioterapie drept nou standard de primă linie pentru pacienții cu KHDAK cu mutații de inserție în exonul 20 EGFR.

Aceste studii au fost prezentate la Congresul ESMO 2023.

MARIPOSA: Amivantamab plus lazertinib față de osimertinib

În MARIPOSA, amivantamab și lazertinib au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS) față de osimertinib în monoterapie la pacienții netratați anterior cu KHDAK avansat cu mutații EGFR.

Studiul a inclus 1074 de pacienți netratați anterior, cu KHDAK local avansat sau metastatic cu mutații EGFR. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la amivantamab plus lazertinib (429 de pacienți), numai osimertinib (429 de pacienți) sau numai lazertinib (216 pacienți).

Durata mediană de urmărire a fost de 22 de luni. Criteriul principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresie (PFS), evaluată prin analiză centrală independentă în regim orb.

Rezultate

• Media PFS a fost de 23,7 luni cu amivantamab plus lazertinib și de 16,6 luni cu osimertinib (raport de hazard [HR], 0,70; CI 95%, 0,58-0,85; P <.001).

• Ratele PFS la 12 luni au fost de 73% și, respectiv, 65%.
• Ratele PFS la 24 de luni au fost de 48% și, respectiv, 34%.
• Media PFS extracerebrale a fost de 27,5 luni cu amivantamab plus lazertinib și de 18,5 luni cu osimertinib (HR, 0,68; CI 95%, 0,56-0,83; P <.001). Ratele PFS extracerebrale la 24 de luni au fost de 53% și, respectiv, 38%.
• Rata răspunsului global a fost de 86% cu amivantamab plus lazertinib și de 85% cu osimertinib.
• Durata mediană a răspunsului a fost de 25,8 luni și, respectiv, 16,8 luni.
• Rata la 24 de luni a PFS după tratamentul de primă linie (PFS2) a fost de 72% cu amivantamab plus lazertinib și de 64% cu osimertinib (HR, 0,75; CI 95%, 0,58-0,98; P =.03).
• Deși datele privind supraviețuirea globală erau imature, exista o tendință de îmbunătățire cu amivantamab plus lazertinib. Rata supraviețuirii globale la 24 de luni a fost de 74% cu amivantamab plus lazertinib și de 69% cu osimertinib (HR, 0,80; CI 95%, 0,61-1,05; P =.11).

Rezultatele sugerează că amivantamab plus lazertinib reprezintă un nou tratament standard de primă linie pentru pacienții cu KHDAK avansat cu mutații EGFR.

Totuși, evenimentele adverse asociate tratamentului (AE) de grad 3 sau mai mare au fost mai frecvente în brațul amivantamab-lazertinib decât în brațul osimertinib: 75% și, respectiv, 43%.

Proporția pacienților la care evenimentele adverse asociate tratamentului au dus la întreruperea terapiei a fost de 10% în brațul combinației și de 3% în cel cu osimertinib. Diareea a fost mai frecventă la pacienții cu osimertinib, dar paronichia, erupțiile și hipoalbuminemia au fost mai frecvente cu amivantamab plus lazertinib.

Un eveniment advers de interes special a fost tromboembolismul venos (VTE), apărut la 37% dintre pacienții din brațul amivantamab-lazertinib și la 9% din brațul osimertinib. Întreruperea tratamentului din cauza VTE a fost de 3% în brațul combinației și de 0,5% în cel cu osimertinib.

În timpul studiului, numai 1% dintre pacienții tratați cu amivantamab-lazertinib au utilizat anticoagulante, în timp ce niciun pacient din grupul osimertinib nu le-a utilizat. Interesant este că majoritatea cazurilor de tromboembolism venos (VTE) din grupul amivantamab-lazertinib au apărut în primele patru luni de tratament. Această constatare a dus la recomandarea anticoagulării profilactice în primele patru luni pentru combinația amivantamab și lazertinib în studiile aflate în desfășurare.

Este important să înțelegem mai bine efectele acestui tratament asupra calității vieții, mai ales având în vedere durata lungă a terapiei. Totuși, s-a observat că amivantamab plus lazertinib a determinat întreruperea tratamentului într-o proporție mai mare. Aceasta impune cercetarea efectului opririi precoce a amivantamabului asupra rezultatelor. În special, continuarea sau nu a amivantamabului pe durata tratamentului de primă linie poate influența semnificativ succesul general al terapiei. De aceea, acești factori trebuie evaluați și monitorizați cu atenție în cursul tratamentului.

MARIPOSA-2: Amivantamab plus chimioterapie după osimertinib

În studiul MARIPOSA-2, amivantamab plus chimioterapie a îmbunătățit rezultatele față de chimioterapia singură la pacienții cu KHDAK avansat cu mutații EGFR tratați anterior cu osimertinib.

Studiul a inclus pacienți cu KHDAK local avansat sau metastatic cu mutații EGFR, a căror boală progresase după osimertinib în monoterapie.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu la:

• chimioterapie cu carboplatină plus pemetrexed (263 de pacienți),
• amivantamab plus chimioterapie (131 de pacienți) sau
• amivantamab plus lazertinib și chimioterapie (263 de pacienți).

Inițial, pacienții cu amivantamab plus lazertinib și chimioterapie au primit tratamentele simultan. Totuși, toxicitățile hematologice crescute i-au determinat pe cercetători să modifice schema, astfel încât lazertinib să fie început după terminarea chimioterapiei. Dintre cei 263 de pacienți din brațul amivantamab-lazertinib-chimioterapie, 166 au primit lazertinib simultan, iar 97 l-au primit după chimioterapie.

Rezultate

• Durata mediană de urmărire a fost de 8,7 luni. Cele două criterii principale au fost PFS cu amivantamab-chimioterapie față de chimioterapie și PFS cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie față de chimioterapie.
• Mediana PFS a fost de 4,2 luni cu chimioterapie, 6,3 luni cu amivantamab-chimioterapie (HR, 0,48; CI 95%, 0,36-0,64; P <.001) și 8,3 luni cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie (HR, 0,44; CI 95%, 0,35-0,56; P <.001).

• Mediana PFS intracraniene a fost de 8,3 luni cu chimioterapie, 12,5 luni cu amivantamab-chimioterapie (HR, 0,55; CI 95%, 0,38-0,79; P =.001) și 12,8 luni cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie (HR, 0,58; CI 95%, 0,44-0,78; P <.001).
• Rata răspunsului global a fost de 36% cu chimioterapie, 64% cu amivantamab-chimioterapie (P <.001) și 63% cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie (P <.001). Durata mediană a răspunsului a fost de 5,6 luni, 6,9 luni și, respectiv, 9,4 luni.
• A existat o tendință de îmbunătățire a supraviețuirii globale cu amivantamab-chimioterapie (HR, 0,77; CI 95%, 0,49-1,21), dar nu și cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie (HR, 0,96; CI 95%, 0,67-1,35).

Rata evenimentelor adverse asociate tratamentului de grad 1 sau mai mare a fost de 92% în brațul amivantamab-lazertinib-chimioterapie, 72% în brațul amivantamab-chimioterapie și 48% în cel cu chimioterapie.

Pacienții cu amivantamab-lazertinib-chimioterapie au prezentat mai frecvent neutropenie de grad 3 sau mai mare (55%), trombocitopenie (37%) și erupții cutanate (15%) decât cei cu amivantamab plus chimioterapie (45%, 15% și, respectiv, 10%) sau numai chimioterapie (21%, 9% și, respectiv, 0%).

Rezultatele arată că amivantamab plus chimioterapie ar trebui luat în considerare ca nou standard pentru pacienții cu cancer pulmonar nonmicrocelular (KHDAK) cu mutații EGFR, în special când boala progresează după osimertinib. Totuși, toxicitatea observată face ca administrarea concomitentă a combinației amivantamab și lazertinib cu chimioterapia să nu fie recomandată. Schemele amivantamab plus chimioterapie și amivantamab-lazertinib-chimioterapie apar ca noi opțiuni în tratamentul KHDAK cu mutații EGFR.

Aceste noi tratamente aduc și dificultăți, precum toxicitatea dermatologică și hematologică. De aceea, selecția pacienților va fi esențială pentru aceste scheme. Totuși, până la aprobarea FDA a noilor scheme și maturizarea datelor de supraviețuire globală, chimioterapia va rămâne schema preferată pentru majoritatea pacienților cu KHDAK a căror boală progresează după osimertinib. Aceasta subliniază importanța dezvoltării și evaluării continue în tratamentul KHDAK.

Studiul PAPILLON: Amivantamab plus chimioterapie în KHDAK cu mutație de inserție în exonul 20 EGFR

Amivantamab este aprobat pentru pacienții cu cancer pulmonar nonmicrocelular (KHDAK) avansat cu inserții în exonul 20 EGFR, a căror boală progresează în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină. Datele de fază 1 au arătat siguranța și activitatea antitumorală a combinației amivantamab și carboplatină-pemetrexed (chimioterapie). Sunt necesare date suplimentare despre această combinație.

În studiul PAPILLON de fază 3, internațional și randomizat, pacienții cu KHDAK avansat cu mutații de inserție în exonul 20 EGFR, netratați sistemic anterior, au fost repartizați în raport 1:1 la amivantamab intravenos plus chimioterapie (amivantamab-chimioterapie) sau numai chimioterapie. Criteriul principal a fost supraviețuirea fără progresie (PFS), conform analizei centrale independente în regim orb. Pacienților din grupul cu chimioterapie li s-a permis amivantamab în monoterapie la progresia bolii.

Rezultate

• În total, au fost randomizați 308 pacienți: 153 la amivantamab-chimioterapie și 155 la chimioterapie singură.
• Supraviețuirea fără progresie a fost semnificativ mai lungă în grupul amivantamab-chimioterapie decât în cel cu chimioterapie (mediană, 11,4 și, respectiv, 6,7 luni; raport de hazard pentru progresia bolii sau deces, 0,40; interval de încredere [CI] 95%, 0,30-0,53; P<0,001).

• La 18 luni, supraviețuirea fără progresie a fost raportată la 31% dintre pacienții cu amivantamab-chimioterapie și la 3% dintre cei cu chimioterapie.
• În analiza intermediară a supraviețuirii globale (maturitate 33%), raportul de hazard pentru deces cu amivantamab-chimioterapie față de chimioterapie a fost de 0,67 (CI 95%, 0,42-1,09; P=0,11).

Evenimentele adverse predominante asociate amivantamab-chimioterapiei au fost efecte toxice hematologice reversibile și legate de EGFR; 7% dintre pacienți au întrerupt amivantamab din cauza reacțiilor adverse.

În concluzie, studiul a arătat o eficacitate superioară a amivantamab-chimioterapiei față de chimioterapie în prima linie de tratament a pacienților cu KHDAK avansat cu inserții în exonul 20 EGFR.

Efectul osimertinibului asupra metastazelor cerebrale: studiul FLAURA2

Eficacitatea osimertinibului asupra metastazelor cerebrale ca tratament de primă linie la pacienții cu KHDAK avansat cu mutații EGFR a fost evaluată în FLAURA2. Studiul compară combinația osimertinib și chimioterapie cu osimertinib în monoterapie, în special la pacienții cu metastaze cerebrale.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu la osimertinib plus platină-pemetrexed (combinație) sau numai osimertinib (monoterapie). Tratamentul a continuat până la progresia bolii sau întreruperea terapiei. Toți pacienții au efectuat investigații cerebrale la momentul inițial și la progresie, iar cei cu metastaze cerebrale au fost evaluați regulat până la progresie.

Rezultate

La momentul inițial, 118 pacienți randomizați în grupul osimertinib și chimioterapie și 104 pacienți în grupul osimertinib în monoterapie aveau cel puțin o metastază cerebrală măsurabilă sau nemăsurabilă. Aceștia au fost incluși în Setul Complet de Analiză a Metastazelor Cerebrale (cFAS). În acest grup, 40 de pacienți din brațul combinației și 38 din cel al monoterapiei aveau cel puțin o metastază cerebrală țintă măsurabilă și au fost incluși în Setul de Metastaze Cerebrale Evaluabile pentru Răspuns (cEFR).

• În grupul cFAS, raportul de hazard (Hazard Ratio, HR) pentru progresia metastazelor cerebrale sau deces a fost de 0,58 (interval de încredere [CI] 95%, 0,33-1,01).
• La pacienții fără metastaze cerebrale, HR pentru progresia metastazelor cerebrale sau deces a fost de 0,67 (CI 95%, 0,43-1,04).
• În cFAS, ratele răspunsului obiectiv al metastazelor cerebrale (ORR; CI 95%) au fost de 73% (64-81) în brațul combinației și de 69% (59-78) în cel al monoterapiei. 59% dintre pacienții cu combinație și 43% dintre cei cu monoterapie au prezentat răspuns complet al metastazelor cerebrale.
• În cEFR, ratele răspunsului obiectiv al metastazelor cerebrale (ORR; CI 95%) au fost de 88% (73-96) în brațul combinației și de 87% (72-96) în cel al monoterapiei. 48% dintre pacienții cu combinație și 16% dintre cei cu monoterapie au prezentat răspuns complet al metastazelor cerebrale.

În concluzie, s-a observat că asocierea osimertinibului cu platină-pemetrexed crește eficacitatea asupra sistemului nervos central (CNS) și întârzie progresia metastazelor cerebrale față de osimertinib în monoterapie, indiferent de prezența metastazelor cerebrale. Aceste constatări susțin recomandarea combinației ca opțiune de primă linie, în special pentru pacienții cu KHDAK avansat cu mutații EGFR și metastaze cerebrale. Rezultatele pot reprezenta un nou reper în tratamentul KHDAK avansat cu mutații EGFR și pot oferi o opțiune importantă mai ales pacienților cu metastaze cerebrale.

*

Explicația imaginii: Imaginea articolului a fost creată de ChatGPT 4.0 cu următoarea instrucțiune: "O imagine cu un bărbat care se plimbă într-un peisaj frumos. Un stil care surprinde efectele luminii și aerului prin tușe de pensulă vii."