خطر خفي يزيد احتمال النقائل في السرطان: دور البيئة ناقصة الأكسجين والفرص الجديدة

انتشار الخلايا السرطانية في الجسم، أي النقائل، عملية معقدة قد تترتب عليها عواقب خطيرة لكثير من المرضى. وقد يحفز نقص الأكسجة، أي انخفاض الأكسجين في النسيج، هذه العملية بفرض إجهاد على خلايا الورم وزيادة خطر النقائل.

نقص الأكسجة، يُعرف بأنه عدم كفاية مستويات الأكسجين في الأنسجة، وقد تتكيف بعض الخلايا السرطانية للبقاء في هذه الظروف. ويغير هذا التعبير الجيني في الخلايا ويُفعّل آليات بقائها تحت الإجهاد.

فهم دور نقص الأكسجة في النقائل حاسم لضبط السرطان وتطوير استراتيجيات العلاج. سنفحص في هذا المقال، عبر دراسة جديدة نُشرت بتاريخ 28 سبتمبر 2024 في Nature Communications ، آثار نقص الأكسجة في النقائل وكيف يمكن لهذه الحالة أن تفتح بابًا علاجيًا، وذلك بصورة تفصيلية.

ومع ذلك، فنقص الأكسجة نتيجة للسرطان وليس سببًا له. أي إن محاولة ملء البيئة السرطانية بالأكسجين (مثل الطرق البديلة كالعلاج بالأوزون) تستهدف نتيجة واحدة فقط ولا تستهدف سبب السرطان، ولذلك لا تقدم حلًا فعالًا. وسنركز على الآليات البيولوجية الأساسية التي يُنشئ بها السرطان بيئة دقيقة ناقصة الأكسجة، والمقاربات المبتكرة التي قد تستهدفها.

تأثير الخلايا الناجية في البيئة ناقصة الأكسجة على انتشار السرطان

أظهرت أبحاث مرضى سرطان الثدي ارتباط نقص الأكسجة بخطر النقائل والوفاة. لكن تفسير هذا مباشرةً صعب؛ لأن الخلايا السرطانية تُعاد أكسجتها عند دخول الدورة الدموية. وطوّر فريق بقيادة الدكتورة Daniele Gilkes من جامعة Johns Hopkins نظامًا فلوريًا جديدًا لرسم خريطة نقص الأكسجة، لفهم بقاء الخلايا ناقصة الأكسجة في الدورة الدموية وكيف تدعم النقائل. وأظهر النظام أن الخلايا المتعرضة لنقص الأكسجة محمية من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS= reactive oxygen species)، مما يزيد قدرتها على تكوين النقائل.

أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، نواتج جانبية مشتقة من جزيئات الأكسجين تتشكل أثناء إنتاج الطاقة في الخلايا. وتشارك طبيعيًا في تنظيم وظائفها، لكن تراكمها المفرط قد يؤذي الخلايا ويسبب طفرات في DNA ونشوء أمراض مثل السرطان.

دور بروتينَي HIF وMUC1 في النقائل

وجدت الأبحاث أن خلايا سرطان الثدي تراكم ROS بمستويات أعلى من الخلايا الطبيعية، وأن نقص الأكسجة يزيد هذا التراكم. وينظم العامل المحرَّض بنقص الأكسجة (HIF) وبروتين MUC1 توازن الأكسدة والاختزال لتبقى الخلايا تحت هذا الإجهاد. ويحفز بروتين MUC1 إنتاج الإنزيمات المضادة للأكسدة بالانتقال إلى النواة، خصوصًا بوحدة فرعية تسمى MUC1-C. وهذا يؤدي إلى بقاء الخلايا السرطانية الدائرة وارتفاع خطر النقائل. كما لوحظ ارتفاع تعبير HIF-1α لدى %76 من مرضى سرطان الثدي النقيلي، مما يشير إلى استمرار نشاط إشارات نقص الأكسجة حتى بعد دخول الخلايا السرطانية الدورة الدموية.

• موضوع ذو صلة: بيلزوتيفان، مثبط العامل المحرَّض بنقص الأكسجة الذي كان موضوع نوبل الطب 2019، يحصل على موافقة FDA

طرق الدراسة ونتائجها: ذاكرة نقص الأكسجة والتعبير الجيني

طوّر الباحثون نظامًا لتحديد الخلايا ناقصة الأكسجة باستخدام التعبير عن بروتين فلوري أخضر عند مستوى <1% O2. وقورن ملفها النسخي بالخلايا الموجودة في مناطق الورم جيدة الأكسجة. وأظهرت التحليلات أن الخلايا المتعرضة لنقص الأكسجة لها ملف تعبير جيني مماثل لما يُشاهد في الخلايا المتعرضة المزمنة له. وكشفت النتيجة ظاهرة «ذاكرة نقص الأكسجة». واعتُبر استمرار نشاط الجينات المحرَّضة في تلك الظروف بعد دخول الخلايا السرطانية الدورة الدموية آلية تضمن استمرار النقائل.

نُشط جين MUC1 في الخلايا ذات ذاكرة نقص الأكسجة (HB) اعتمادًا على HIF-1α وNF-kB، وزاد تعبير إنزيمات مضادة للأكسدة مثل ديسموتاز فوق الأكسيد (SOD) فأكسبها مقاومة ROS. وأتاحت هذه المقاومة للخلايا ناقصة الأكسجة البقاء في الدوران وزادت قدرتها النقيلية. وتُعد مثبطات MUC1-C (مثل GO-203) خيارات علاجية محتملة قد تُبحث مستقبلًا للقضاء على هذه الخلايا ومنع النقائل.

جينات قابلة للاستهداف في الخلايا السرطانية ناقصة الأكسجة: تحديد 16 جينًا

حدد الباحثون 16 جينًا يتيح للخلايا ناقصة الأكسجة البقاء في مجرى الدم. وشوهدت بوصفها جينات مرتبطة بنقص الأكسجة يستمر التعبير عنها حتى مع ارتفاع الأكسجين في الخلايا الداخلة للدوران. وارتبط استمرار نشاطها بحالة تسمى «ذاكرة نقص الأكسجة». وذكرت الدكتورة Gilkes أن ذلك يكشف الفروق بين ظروف المختبر والجسم البشري. فبينما تعود الخلايا المتعرضة لنقص الأكسجة مخبريًا إلى الطبيعي سريعًا عند رفع الأكسجين، قد يستمر نقص الأكسجة في الأورام بصورة أكثر مزمنة. ومن هذا المنظور، تقدم النتائج معلومات مهمة سريريًا تتجاوز نتائج المختبر.

دور MUC1 البارز والعلاجات المستقبلية المحتملة

بروتين MUC1 من النتائج اللافتة للبحث. في سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وُجد MUC1 المرتبط بارتفاع النكس (عودة السرطان) بمستويات أعلى خصوصًا في الخلايا ذات القدرة النقيلية. وسعى الباحثون إلى تقليل انتشار السرطان إلى الرئة بحجب MUC1 بمثبط يسمى GO-203. وقلل خفض MUC1 فرص بقاء الخلايا ناقصة الأكسجة في الدم وخفض النقائل في نماذج الفئران. وتستمر حاليًا تجربة سريرية من المرحلة I/II تستهدف MUC1 لدى مرضى سرطان متقدم. ويُظهر البحث إمكانية اعتبار MUC1 هدفًا علاجيًا محتملًا، خصوصًا في السرطانات مرتفعة خطر النكس.

النتيجة: دور نقص الأكسجة الذي يفتح آفاقًا جديدة لعلاج السرطان

يزداد احتمال النقائل لدى الخلايا السرطانية الناجية في بيئة ناقصة الأكسجة، مما يصعّب العلاج. وتلقي الدراسات الجديدة الضوء على كيفية مساهمة الجينات التي تبقى نشطة في هذه الخلايا، وبخاصة بروتين MUC1، في بقاء الخلايا السرطانية الدائرة. وفهم هذه الآليات خطوة واعدة لتطوير استراتيجيات علاج جديدة ومنع النقائل. وقد تزيد العلاجات المطورة للخلايا ذات ذاكرة نقص الأكسجة نجاح العلاج، خصوصًا في السرطانات عالية القدرة النقيلية مثل سرطان الثدي. ولذلك تُعد دراسات إشارات نقص الأكسجة والبروتينات الرئيسية مثل MUC1 مؤشرًا لتطورات رائدة في علاج السرطان.