Скрытая опасность повышения риска метастазов: роль бескислородной среды и новые возможности

Распространение раковых клеток по организму, то есть метастазирование, — сложный процесс с серьёзными последствиями для многих пациентов. Гипоксия, или низкий уровень кислорода в ткани, вызывает стресс опухолевых клеток и может запускать этот процесс, увеличивая риск метастазов.

Гипоксия определяется как недостаточное содержание кислорода в тканях. Некоторые раковые клетки могут приспосабливаться к выживанию в таких условиях. Изменения экспрессии генов активируют механизмы выживания клеток в состоянии стресса.

Понимание роли гипоксии в метастазировании крайне важно для контроля рака и разработки лечебных стратегий. На примере исследования, опубликованного 28 сентября 2024 года в Nature Communications , подробно рассмотрим влияние гипоксии на метастазы и возможные терапевтические перспективы.

При этом гипоксия является следствием, а не причиной рака. Попытки насытить опухолевую среду кислородом, например альтернативными методами вроде озонотерапии, направлены только на следствие, а не на причину и потому не дают эффективного решения. Здесь мы сосредоточимся на основных биологических механизмах создания гипоксического микроокружения опухолью и новых подходах к воздействию на них.

Влияние выживших в гипоксии клеток на распространение рака

Исследования рака молочной железы связывают гипоксию с метастазами и риском смерти. Однако прямое объяснение затруднено: попав в кровоток, раковые клетки вновь получают кислород. Группа доктора Daniele Gilkes из Университета Джонса Хопкинса создала новую флуоресцентную систему картирования гипоксии, чтобы понять выживание этих клеток в крови и их роль в метастазировании. Показано, что подвергшиеся гипоксии клетки защищены от активных форм кислорода (ROS — reactive oxygen species), что повышает их способность метастазировать.

Активные формы кислорода (ROS) — производные молекул кислорода, возникающие как побочные продукты выработки энергии в клетках. В норме они участвуют в регуляции клеточных функций, но чрезмерное накопление повреждает клетки, может вызывать мутации DNA и развитие заболеваний, включая рак.

Роль белков HIF и MUC1 в метастазировании

Исследования показали, что клетки рака молочной железы накапливают больше ROS, чем нормальные, а гипоксия усиливает накопление. Гипоксия-индуцируемый фактор (HIF) и белки MUC1 регулируют окислительно-восстановительный баланс для выживания при этом стрессе. Белок MUC1, в частности субъединица MUC1-C, проникает в ядро и стимулирует выработку антиоксидантных ферментов. Это поддерживает выживание циркулирующих раковых клеток и увеличивает риск метастазов. Высокая экспрессия HIF-1α также обнаружена у 76% пациентов с метастатическим раком молочной железы, что указывает на возможность сохранения гипоксической сигнализации даже после выхода клеток в кровь.

• По теме: Ингибитор гипоксия-индуцируемого фактора белзутифан получил одобрение FDA: тема Нобелевской премии по медицине 2019 года

Методы и результаты: память о гипоксии и экспрессия генов

Для выявления гипоксических клеток исследователи разработали систему экспрессии зелёного флуоресцентного белка при уровне O2 <1%. Транскрипционный профиль этих клеток сравнили с клетками хорошо оксигенированных участков опухоли. Оказалось, что ранее подвергшиеся гипоксии клетки сохраняют профиль экспрессии, характерный для хронической гипоксии. Это явление назвали «памятью о гипоксии». Сохранение активности индуцированных гипоксией генов после выхода клеток в кровоток рассматривается как механизм поддержания метастазирования.

В клетках с памятью о гипоксии (HB) ген MUC1 активировался зависимым от HIF-1α и NF-kB образом. Повышая экспрессию антиоксидантных ферментов, например супероксиддисмутазы (SOD), он обеспечивал устойчивость к ROS. Она позволяла гипоксическим клеткам выживать в крови и увеличивала метастатический потенциал. Ингибиторы MUC1-C, например GO-203, рассматриваются как потенциальные будущие методы уничтожения таких клеток для предотвращения метастазов.

Гены-мишени в гипоксических раковых клетках: выявлены 16 генов

Исследователи определили 16 генов, позволяющих гипоксическим клеткам выживать в кровотоке. Эти связанные с гипоксией гены продолжали экспрессироваться даже при повышении уровня кислорода в циркулирующих клетках. Сохранение активности связали с «памятью о гипоксии». По словам доктора Gilkes, это демонстрирует различия между лабораторными условиями и организмом человека: в лаборатории клетки после гипоксии быстро возвращаются к норме при повышении кислорода, а в опухоли гипоксия может быть более хронической. Поэтому результаты дают клинически значимую информацию, выходящую за пределы лабораторных наблюдений.

Ведущая роль MUC1 и потенциальные будущие методы лечения

Один из важнейших результатов исследования связан с белком MUC1. При трижды негативном раке молочной железы MUC1 связан с высокой частотой рецидивов и особенно повышен в клетках с метастатическим потенциалом. Исследователи пытались уменьшить распространение рака в лёгкие, блокируя MUC1 ингибитором GO-203. Снижение уровня MUC1 уменьшало выживание гипоксических клеток в крови и частоту метастазов в мышиных моделях. Сейчас у пациентов с распространённым раком продолжается клиническое исследование фазы I/II, направленное на MUC1. Работа показывает, что MUC1 может рассматриваться как потенциальная лечебная мишень, особенно при опухолях с высоким риском рецидива.

Вывод: роль гипоксии открывает новые горизонты лечения рака

Раковые клетки, выжившие в гипоксической среде, чаще образуют метастазы, что осложняет лечение. Новые исследования помогают понять, как сохраняющие активность гены гипоксических клеток и особенно белок MUC1 поддерживают выживание раковых клеток в крови. Понимание этих механизмов — перспективный шаг к новым лечебным стратегиям и предотвращению метастазов. Будущие методы воздействия на клетки с памятью о гипоксии могут повысить успешность терапии опухолей с высоким метастатическим потенциалом, прежде всего рака молочной железы. Поэтому исследования гипоксической сигнализации и ключевых белков, таких как MUC1, рассматриваются как предвестники прорывов в лечении рака.