خطر پنهان افزایش متاستاز سرطان: نقش محیط بی‌اکسیژن و فرصت‌های تازه
در این مقاله
گسترش سلول‌های سرطانی در بدن، یعنی متاستاز، فرایندی پیچیده است که می‌تواند برای بسیاری از بیماران پیامدهایی جدی داشته باشد. هیپوکسی یا سطح پایین اکسیژن بافت، با ایجاد استرس برای سلول‌های درون تومور ممکن است این فرایند را تحریک و خطر متاستاز را افزایش دهد.
هیپوکسی به کمبود اکسیژن بافت گفته می‌شود و بعضی سلول‌های سرطانی می‌توانند برای بقا در این شرایط کم‌اکسیژن سازگار شوند. این وضعیت با تغییر بیان ژن، سازوکارهای بقای سلول در شرایط استرس را فعال می‌کند.
شناخت نقش هیپوکسی در متاستاز برای کنترل سرطان و توسعهٔ راهبردهای درمان حیاتی است. در این نوشته، بر پایهٔ مطالعه‌ای تازه که در 28 سپتامبر 2024 در Nature Communications منتشر شد، اثر هیپوکسی بر متاستاز و فرصت‌هایی را که ممکن است برای درمان بگشاید، با جزئیات بررسی می‌کنیم.
با این حال، هیپوکسی علت سرطان نیست، بلکه پیامد آن است. بنابراین تلاش برای پر کردن محیط سرطانی از اکسیژن، برای مثال با روش‌های جایگزین مانند اوزون‌درمانی، علت سرطان را هدف نمی‌گیرد و فقط بر یکی از پیامدهای آن متمرکز است؛ از این رو راه‌حل مؤثری فراهم نمی‌کند. در این نوشته بر سازوکارهای زیستی اصلی ایجاد ریزمحیط کم‌اکسیژن در سرطان و رویکردهای نوآورانه‌ای تمرکز می‌کنیم که ممکن است این سازوکارها را هدف بگیرند.
اثر سلول‌های زنده‌مانده در محیط کم‌اکسیژن بر گسترش سرطان
پژوهش‌های بیماران سرطان پستان نشان داده‌اند هیپوکسی با خطر متاستاز و مرگ ارتباط دارد. اما توضیح مستقیم آن دشوار است، زیرا سلول‌های سرطانی پس از ورود به گردش خون دوباره اکسیژن می‌گیرند. گروه پژوهشی دانشگاه جانز هاپکینز به سرپرستی دکتر دانیل گیلکس، برای شناخت چگونگی بقای سلول‌های کم‌اکسیژن در خون و پشتیبانی آنها از متاستاز، سامانهٔ تازه‌ای برای نقشه‌برداری فلورسنت هیپوکسی ساخت. این سامانه نشان داد سلول‌های در معرض هیپوکسی در برابر گونه‌های فعال اکسیژن (ROS= reactive oxygen species) محافظت می‌شوند و از این راه توان متاستازشان افزایش می‌یابد.
گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) فراورده‌های جانبی مشتق از مولکول‌های اکسیژن‌اند که هنگام تولید انرژی در سلول ایجاد می‌شوند. در شرایط طبیعی در تنظیم کارکرد سلول نقش دارند، اما تجمع بیش‌ازحد آنها با آسیب به سلول ممکن است به جهش‌های DNA و ایجاد بیماری‌هایی مانند سرطان منجر شود.
نقش پروتئین‌های HIF و MUC1 در متاستاز
پژوهش‌ها نشان داده‌اند سلول‌های سرطان پستان نسبت به سلول‌های طبیعی ROS بیشتری انباشته می‌کنند و هیپوکسی این تجمع را افزایش می‌دهد. عامل القاشونده با هیپوکسی (HIF) و پروتئین‌های MUC1 برای بقا در این استرس، تعادل اکسایش‌کاهش سلول را تنظیم می‌کنند. پروتئین MUC1 به‌ویژه با زیرواحدی به نام MUC1-C وارد هسته می‌شود و تولید آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان را تحریک می‌کند. این امر به بقای سلول‌های سرطانی در گردش خون و افزایش خطر متاستاز می‌انجامد. همچنین بیان بالای HIF-1α در 76% بیماران سرطان پستان متاستاتیک مشاهده شده است؛ نشانه‌ای که پیام‌رسانی هیپوکسی ممکن است حتی پس از ورود سلول‌های سرطانی به گردش خون فعال بماند.
- موضوع مرتبط: بلزوتیفان، مهارکنندهٔ عامل القاشونده با هیپوکسی که موضوع نوبل پزشکی 2019 بود، تأیید FDA گرفت
روش‌ها و یافته‌های مطالعه: حافظهٔ هیپوکسی و بیان ژن
در این مطالعه، پژوهشگران برای شناسایی سلول‌های کم‌اکسیژن سامانه‌ای ساختند که در سطح <1% O2 از بیان پروتئین فلورسنت سبز استفاده می‌کند. نمایهٔ رونویسی سلول‌های کم‌اکسیژن با سلول‌های نواحی دارای اکسیژن کافی تومور مقایسه شد. تحلیل‌ها نشان دادند سلول‌های در معرض هیپوکسی، نمایهٔ بیان ژنی شبیه سلول‌های دچار هیپوکسی مزمن دارند. این یافته پدیده‌ای به نام «حافظهٔ هیپوکسی» را آشکار کرد. فعال ماندن ژن‌های القاشده در شرایط کم‌اکسیژن، حتی پس از ورود سلول‌های سرطانی به گردش خون، سازوکاری برای تداوم متاستاز ارزیابی شد.
ژن MUC1 در سلول‌های دارای حافظهٔ هیپوکسی (HB)، وابسته به HIF-1α و NF-kB فعال شد و با افزایش بیان آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان مانند سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، در برابر ROS مقاومت ایجاد کرد. این مقاومت بقای سلول‌های کم‌اکسیژن در خون را فراهم و ظرفیت متاستاز را بیشتر کرد. مهارکننده‌های MUC1-C، مانند GO-203، از گزینه‌های درمانی بالقوه‌ای دانسته می‌شوند که در آینده می‌توان برای نابودی این سلول‌ها و پیشگیری از متاستاز بررسی کرد.
ژن‌های قابل‌هدف‌گیری در سلول‌های سرطانی کم‌اکسیژن: شناسایی 16 ژن
پژوهشگران 16 ژن را شناسایی کردند که بقای سلول‌های کم‌اکسیژن در گردش خون را فراهم می‌کنند. اینها ژن‌های وابسته به هیپوکسی بودند که حتی با افزایش اکسیژن در سلول‌های واردشده به خون همچنان بیان می‌شدند. فعال ماندن آنها با وضعیتی به نام «حافظهٔ هیپوکسی» مرتبط دانسته شد. دکتر گیلکس گفت این وضعیت تفاوت شرایط آزمایشگاه و بدن انسان را نشان می‌دهد. سلول‌های در معرض هیپوکسی در آزمایشگاه، با افزایش اکسیژن سریع به حالت طبیعی بازمی‌گردند، اما هیپوکسی در تومورها ممکن است مزمن‌تر ادامه یابد. در این زمینه، نتایج پژوهش فراتر از یافته‌های آزمایشگاهی، اطلاعات بالینی مهمی ارائه می‌کنند.
نقش برجستهٔ MUC1 و درمان‌های بالقوهٔ آینده
یکی از نتایج برجستهٔ پژوهش، پروتئین MUC1 است. این پروتئین در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی با میزان بالای عود مرتبط است و MUC1 به‌ویژه در سلول‌های دارای ظرفیت متاستاز در سطح بالاتری یافت شد. پژوهشگران با مهار MUC1 به کمک مهارکنندهٔ GO-203، کاهش گسترش سرطان به ریه را هدف گرفتند. کاهش سطح MUC1 شانس بقای سلول‌های کم‌اکسیژن در خون را کم کرد و در مدل‌های موشی میزان متاستاز را کاهش داد. اکنون کارآزمایی بالینی فاز I/II هدف‌گیرندهٔ MUC1 در بیماران سرطان پیشرفته در حال انجام است. این پژوهش نشان می‌دهد MUC1 را می‌توان به‌ویژه در سرطان‌های دارای خطر عود بالا، هدف درمانی بالقوه دانست.
نتیجه‌گیری: نقش هیپوکسی در گشودن افق‌های تازهٔ درمان سرطان
سلول‌های سرطانی زنده‌مانده در محیط کم‌اکسیژن بیشتر مستعد متاستازند و این وضعیت درمان سرطان را دشوار می‌کند. مطالعات تازه روشن می‌کنند ژن‌های فعال‌مانده در سلول‌های کم‌اکسیژن و به‌ویژه پروتئین MUC1 چگونه به بقای سلول‌های سرطانی در خون کمک می‌کنند. شناخت این سازوکارها گامی امیدبخش در توسعهٔ راهبردهای تازهٔ درمان و جلوگیری از متاستاز است. درمان‌های آینده برای سلول‌های دارای حافظهٔ هیپوکسی ممکن است به‌ویژه در سرطان‌های دارای ظرفیت متاستاز بالا، مانند سرطان پستان، موفقیت درمان را افزایش دهند. بنابراین پژوهش دربارهٔ پیام‌رسانی هیپوکسی و پروتئین‌های کلیدی مانند MUC1، نویدبخش پیشرفت‌های تحول‌آفرین در درمان سرطان ارزیابی می‌شود.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.