بلزوتیفان برای درمان سرطان کلیه تأییدیه FDA را دریافت کرد
در این مقاله
برای بیمارانی که پیش‌تر ایمنی‌درمانی (آنتی‌بادی ضد PD-1 یا ضد PD-L1) و یک مهارکننده تیروزین کیناز فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF-TKI) دریافت کرده‌اند و سپس کارسینوم سلول کلیوی (RCC) آن‌ها پیشرفت کرده است، بلزوتیفان (Welireg، Merck & Co., Inc.) در 14 دسامبر 2023 تأییدیه FDA را دریافت کرد.
سرطان کلیه در میان 10 سرطان شایع جهان قرار دارد و حدود % 2 از تمام سرطان‌های تشخیص‌داده‌شده را تشکیل می‌دهد. شایع‌ترین زیرنوع سرطان کلیه، کارسینوم سلول کلیوی است و % 90 از این موارد را تشکیل می‌دهد.
آمار سرطان ترکیه در سال 2020 نشان می‌دهد که سرطان کلیه با سالانه 5125 مورد جدید، سرطان رتبه 15. از نظر شیوع در ترکیه بوده است. همچنین در همان سال، 1965 مرگ ناشی از سرطان کلیه گزارش شد و تعداد افراد زنده با این بیماری (شیوع 5 ساله) 14172 نفر ثبت شد.
بلزوتیفان چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟
بلزوتیفان یک داروی ضدسرطان نسل جدید است که به‌عنوان مهارکننده فاکتور القاشونده با هیپوکسی (مهارکننده HIF) عمل می‌کند.
داروی Welireg با ماده مؤثره بلزوتیفان، پیش‌تر در اوت 2021 برای بیماری فون هیپل–لینداو (VHL) در بزرگسالان مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی، همانژیوبلاستوم‌های دستگاه عصبی مرکزی یا تومورهای نورواندوکرین پانکراس (pNET) مرتبط با این بیماری که به جراحی فوری نیاز ندارند، تأیید شده بود.
جایزه نوبل پزشکی 2019 به پژوهش‌هایی اهدا شد که توضیح می‌دادند سلول‌ها چگونه حضور اکسیژن را حس می‌کنند و با کمبود اکسیژن (هیپوکسی) سازگار می‌شوند. این سازوکارها برای رشد سریع سلول‌های توموری نیز اهمیتی حیاتی دارند، زیرا تومورها برای رشد و گسترش، به توانایی سازگاری با بافت‌های اطراف نیاز دارند.
سازوکار اثر بلزوتیفان به‌ویژه پروتئینی به نام فاکتور القاشونده با هیپوکسی 2 آلفا (HIF-2α) را هدف می‌گیرد. در حالت طبیعی، سلول‌ها در سطح پایین اکسیژن از طریق پروتئین HIF-1α مجموعه‌ای از سازوکارهای سازگاری را آغاز می‌کنند. مهم‌ترین آن‌ها افزایش تولید هورمون اریتروپویتین (EPO) برای افزایش تعداد سلول‌های خونی و در نتیجه انتقال اکسیژن بیشتر به بافت‌هاست. اما سلول‌های توموری نیز می‌توانند با سوءاستفاده از این سازوکار، تشکیل رگ‌های خونی اضافی موردنیاز برای رشد سریع خود (آنژیوژنز) را تحریک کنند. این فرایند از تغذیه و رشد تومورها پشتیبانی می‌کند.
تصویر، نموداری از اثر بلزوتیفان بر سازوکارهای درون‌سلولی ارائه می‌کند. در شرایط طبیعی (نورموکسی)، آنزیم‌های پرولین هیدروکسیلاز موجود در سلول، پروتئین HIF-2α (فاکتور القاشونده با هیپوکسی 2 آلفا) را هیدروکسیله می‌کنند و این امر اتصال پروتئین VHL (سرکوبگر تومور فون هیپل–لینداو) به HIF-2α و تخریب پروتئازومی آن را ممکن می‌سازد. اما هنگام اختلال عملکرد VHL (که با VHL معیوب یا pVHL نشان داده شده است)، HIF-2α پایدار می‌ماند و وارد هسته سلول می‌شود. در آنجا با HIF-1β ترکیب می‌شود، به عناصر پاسخ به هیپوکسی متصل می‌گردد و بیان ژن را در پاسخ به کمبود اکسیژن سلول (هیپوکسی یا شبه‌هیپوکسی) تنظیم می‌کند. این فرایند تکثیر، زنده‌ماندن، متاستاز (گسترش) سلول‌های توموری و تشکیل رگ‌های خونی جدید (آنژیوژنز) را تحریک می‌کند.
بلزوتیفان در این سازوکار دخالت می‌کند و با جلوگیری از پایدارشدن HIF-2α و ورود آن به هسته، پاسخ سلول‌های توموری به کمبود اکسیژن و در نتیجه فرایندهای مؤثر در رشد تومور را سرکوب می‌کند. به همین دلیل، بلزوتیفان به‌عنوان یک عامل درمانی مؤثر در درمان RCC پیشرفته به کار می‌رود.
در تصویر همچنین نشانه‌هایی وجود دارد که بلزوتیفان با جلوگیری از تکثیر، زنده‌ماندن و متاستاز سلول‌های توموری، در مقابله با رشد و گسترش تومورها مؤثر است. این موضوع نشان می‌دهد که بلزوتیفان می‌تواند با مداخله در فرایندهای تغذیه‌کننده تومور مانند آنژیوژنز، نقشی مهم در درمان سرطان داشته باشد.
تأییدیه FDA بر پایه مطالعه LITESPARK-005
اثربخشی در مطالعه LITESPARK-005 ارزیابی شد. در این مطالعه باز و تصادفی‌شده، 746 بیمار مبتلا به RCC سلول روشنِ موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک شرکت کردند که بیماری آن‌ها پس از دریافت هم مهارکننده نقطه وارسی PD-1 یا PD-L1 و هم یک VEGF-TKI پیشرفت کرده بود.
بیماران با نسبت 1:1 به دریافت روزانه یک‌بار 120 mg بلزوتیفان یا 10 mg اورولیموس تخصیص تصادفی یافتند. تصادفی‌سازی بر اساس گروه خطر کنسرسیوم بین‌المللی پایگاه داده RCC متاستاتیک و تعداد VEGF-TKIهای قبلی طبقه‌بندی شد.
معیارهای اصلی پیامد اثربخشی که با بررسی مرکزی مستقل و کور ارزیابی شدند، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) و بقای کلی بودند.
نتایج
- در بیمارانی که با بلزوتیفان درمان شدند، مدت بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) در مقایسه با درمان اورولیموس به‌طور معناداری بهتر بود.
- بلزوتیفان خطر پیشرفت بیماری را در مقایسه با اورولیموس 25% کاهش داد. این نتیجه بر اساس فاصله اطمینان (95% GA: 0,63, 0,90) نشان‌دهنده بهبودی از نظر آماری معنادار است.
- میانه مدت بقای بدون پیشرفت بیماری در دو گروه درمان مشابه بود و برای هر دو حدود 5,6 ماه محاسبه شد.
- اگرچه داده‌های بقای کلی هنوز کاملاً بالغ نشده‌اند، تاکنون در 59% از مرگ‌های گزارش‌شده هیچ روند نامطلوبی شناسایی نشده است.
- تحلیل شکایت‌های گزارش‌شده از سوی بیماران و عملکرد آن‌ها نشان می‌دهد که بلزوتیفان در مقایسه با اورولیموس بهتر تحمل می‌شود.
- مشخص شد که درمان با بلزوتیفان اثری قوی از نظر آماری دارد (مقدار p یک‌طرفه=0,0008).
شایع‌ترین عوارض جانبی در دریافت‌کنندگان بلزوتیفان (با فراوانی بیش از 25%) عبارت بودند از: کاهش هموگلوبین، خستگی، درد اسکلتی‌عضلانی، افزایش کراتینین، کاهش لنفوسیت‌ها، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش سدیم، افزایش پتاسیم و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز.
دوز توصیه‌شده بلزوتیفان، 120 mg خوراکی یک‌بار در روز تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول است.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.