Belzutifan a primit aprobarea FDA pentru tratamentul cancerului renal

Pentru pacienții tratați anterior cu imunoterapie (un anticorp anti-PD-1 sau anti-PD-L1) și cu un inhibitor de tirozin-kinază al factorului de creștere endotelial vascular (VEGF-TKI), al căror carcinom cu celule renale (RCC) a progresat ulterior, belzutifan (Welireg, Merck & Co., Inc.) a primit aprobarea FDA la 14 decembrie 2023.

Ce este belzutifan? Care este mecanismul său de acțiune?

Belzutifan este un medicament oncologic de nouă generație care acționează ca inhibitor al factorului inductibil de hipoxie (inhibitor HIF).

Medicamentul Welireg, care conține substanța activă belzutifan, fusese aprobat anterior, în august 2021, pentru boala von Hippel-Lindau (VHL) la pacienții adulți cu carcinom cu celule renale, hemangioblastoame ale sistemului nervos central sau tumori neuroendocrine pancreatice (pNET) asociate acestei boli, care nu necesitau intervenție chirurgicală imediată. 

Premiul Nobel pentru Medicină din 2019 a fost acordat cercetărilor care au explicat modul în care celulele detectează prezența oxigenului și se adaptează la deficitul de oxigen (hipoxie). Aceste mecanisme sunt esențiale și pentru creșterea rapidă a celulelor tumorale, deoarece tumorile au nevoie de capacitatea de a se adapta la țesuturile învecinate pentru a crește și a se răspândi.

Mecanismul de acțiune al belzutifanului vizează în special o proteină numită factor inductibil de hipoxie 2 alfa (HIF-2α). În mod normal, la niveluri scăzute de oxigen, celulele declanșează o serie de mecanisme de adaptare prin intermediul proteinei HIF-1α. Printre principalele mecanisme se numără creșterea producției hormonului eritropoietină (EPO), care mărește numărul celulelor sanguine și permite astfel transportul unei cantități mai mari de oxigen către țesuturi. Însă și celulele tumorale pot exploata acest mecanism, stimulând formarea vaselor sanguine suplimentare (angiogeneză) de care au nevoie pentru a crește rapid. Aceasta susține hrănirea și creșterea tumorilor.

Aprobarea FDA obținută în urma studiului LITESPARK-005

Eficacitatea a fost evaluată în studiul LITESPARK-005. Acest studiu randomizat, deschis, a inclus 746 de pacienți cu RCC cu celule clare, local avansat nerezecabil sau metastatic, care prezentau progresie atât după un inhibitor al punctelor de control PD-1 sau PD-L1, cât și după un VEGF-TKI.

Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 pentru a primi o dată pe zi 120 mg belzutifan sau 10 mg everolimus. Randomizarea a fost stratificată după categoria de risc a Consorțiului Internațional pentru Baza de Date privind RCC Metastatic și după numărul tratamentelor anterioare cu VEGF-TKI.

Principalele criterii de evaluare a eficacității, evaluate prin analiză centrală independentă în regim orb, au fost supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală.

Rezultate

• La pacienții tratați cu belzutifan, durata supraviețuirii fără progresia bolii (PFS) a fost semnificativ mai bună decât în cazul tratamentului cu everolimus.
• Belzutifan a redus cu 25% riscul de progresie a bolii comparativ cu everolimus. Acest lucru reprezintă o îmbunătățire semnificativă statistic conform intervalului de încredere (IÎ 95%: 0,63, 0,90).
• Mediana duratei de supraviețuire fără progresie a fost similară în cele două grupuri de tratament, fiind calculată la aproximativ 5,6 luni în ambele.
• Deși datele privind supraviețuirea globală nu erau pe deplin mature, la 59% dintre decesele raportate până atunci nu a fost identificată nicio tendință nefavorabilă.
• Analizele simptomelor raportate de pacienți și ale funcționării lor arată că belzutifan este mai bine tolerat decât everolimus.
• S-a constatat că tratamentul cu belzutifan are un efect statistic puternic (valoare p unilaterală=0,0008).

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții care au primit belzutifan (cu o frecvență mai mare de 25%) au fost: scăderea hemoglobinei, oboseală, dureri musculoscheletice, creșterea creatininei, scăderea limfocitelor, creșterea alanin-aminotransferazei, scăderea sodiului, creșterea potasiului și creșterea aspartat-aminotransferazei.

Doza recomandată de belzutifan este de 120 mg, administrată oral o dată pe zi până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.