Белзутифан одобрен FDA для лечения рака почки
В этой статье
Для пациентов с почечно-клеточной карциномой (RCC), прогрессировавшей после иммунотерапии антителом против PD-1 или PD-L1 и ингибитора тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-TKI), белзутифан (Welireg, Merck & Co., Inc.) получил одобрение FDA 14 декабря 2023 года.
Рак почки входит в 10 самых распространённых видов рака в мире и составляет около 2% всех диагностированных онкологических заболеваний. Самый частый его подтип — почечно-клеточная карцинома, на которую приходится 90% этих случаев.
Согласно статистике рака в Турции за 2020 год, рак почки занял в стране 15-е место по частоте с 5125 новыми случаями за год. В том же году зарегистрировано 1965 смертей от рака почки, а число живущих с этим заболеванием, то есть 5-летняя распространённость, составило 14172.
Что такое белзутифан и как он действует?
Белзутифан — противоопухолевый препарат нового поколения, действующий как ингибитор фактора, индуцируемого гипоксией (ингибитор HIF).
Препарат Welireg с действующим веществом белзутифан ранее, в августе 2021 года, был одобрен при болезни von Hippel-Lindau (VHL) для взрослых с ассоциированной с ней почечно-клеточной карциномой, гемангиобластомами центральной нервной системы или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET), не требующими немедленной операции.
Нобелевская премия по медицине 2019 года была присуждена за работы, объясняющие, как клетки определяют наличие кислорода и адаптируются к его недостатку — гипоксии. Эти механизмы критически важны и для быстрого роста опухолевых клеток, поскольку опухолям необходимо приспосабливаться к окружающим тканям, чтобы расти и распространяться.
Механизм действия белзутифана направлен прежде всего на белок — фактор, индуцируемый гипоксией, 2 альфа (HIF-2α). В норме при низком уровне кислорода клетки запускают ряд адаптационных механизмов через белок HIF-1α. Один из главных — увеличение выработки гормона эритропоэтина (EPO), повышающее число клеток крови и, соответственно, доставку кислорода тканям. Но опухолевые клетки тоже могут использовать этот механизм, стимулируя образование дополнительных кровеносных сосудов — ангиогенез, — необходимых для быстрого роста. Это поддерживает питание и рост опухоли.
На изображении представлена схема воздействия белзутифана на внутриклеточные механизмы. При нормальном уровне кислорода, то есть нормоксии, клеточные ферменты пролингидроксилазы гидроксилируют HIF-2α (фактор, индуцируемый гипоксией, 2 альфа), что позволяет белку VHL — опухолевому супрессору von Hippel-Lindau — связываться с HIF-2α и обеспечивать его протеасомное разрушение. Однако при нарушении функции VHL, обозначенном как дефектный VHL или pVHL, HIF-2α остаётся стабильным и проникает в клеточное ядро. Здесь он соединяется с HIF-1β, связывается с элементами ответа на гипоксию и регулирует экспрессию генов в ответ на недостаток кислорода — гипоксию или псевдогипоксию. Этот процесс стимулирует пролиферацию, то есть размножение опухолевых клеток, их выживание, метастазирование и образование новых кровеносных сосудов — ангиогенез.
Белзутифан вмешивается в этот механизм, препятствуя стабилизации HIF-2α и его проникновению в ядро, тем самым подавляя ответ опухолевых клеток на недостаток кислорода и процессы, способствующие росту опухоли. Поэтому белзутифан применяют как эффективный терапевтический препарат при распространённой RCC.
На изображении также показано, что белзутифан противодействует росту и распространению опухолей, препятствуя размножению, выживанию и метастазированию опухолевых клеток. Это указывает, что вмешательство в такие обеспечивающие питание опухоли процессы, как ангиогенез, может позволить белзутифану играть важную роль в лечении рака.
Одобрение FDA по результатам LITESPARK-005
Эффективность оценили в открытом рандомизированном исследовании LITESPARK-005. В него включили 746 пациентов с неоперабельной местнораспространённой или метастатической светлоклеточной RCC, прогрессировавшей после ингибитора контрольной точки PD-1 или PD-L1 и VEGF-TKI.
Пациентов рандомизировали 1:1 для приёма белзутифана 120 mg или эверолимуса 10 mg один раз в день. Рандомизацию стратифицировали по категории риска International Metastatic RCC Database Consortium и числу ранее полученных VEGF-TKI.
Основными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (PFS) , оцениваемая при слепом независимом центральном пересмотре, и общая выживаемость.
Результаты
- У пациентов, получавших белзутифан, время без прогрессирования заболевания (PFS) было значительно лучше, чем при эверолимусе.
- Белзутифан снизил риск прогрессирования заболевания на 25% по сравнению с эверолимусом. Это статистически значимое улучшение согласно доверительному интервалу (95% ДИ: 0,63, 0,90).
- Медиана времени без прогрессирования была сходной в обеих группах и составляла примерно 5,6 месяца.
- Хотя данные общей выживаемости ещё не созрели, в 59% смертей, зарегистрированных к настоящему моменту, неблагоприятной тенденции не обнаружено.
- Анализ сообщаемых пациентами жалоб и функционального состояния показал лучшую переносимость белзутифана по сравнению с эверолимусом.
- У белзутифана установлен статистически убедительный эффект: одностороннее значение p = 0,0008.
Наиболее частыми побочными эффектами белзутифана, отмеченными более чем у 25%, были снижение гемоглобина, утомляемость, мышечно-скелетная боль, повышение креатинина, снижение лимфоцитов, повышение аланинаминотрансферазы, снижение натрия, повышение калия и аспартатаминотрансферазы.
Рекомендуемая доза белзутифана — 120 mg внутрь один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Источники
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.